解码FGFs，为病患“抚平”创伤

高妍+乔占卫

257篇SCI论文。

3个国家一类新药、1个第三类医疗器械。

2000多家三甲医院、累计超过8000万临床使用人次。

创造产值超过40亿……

这串数字，为一个团队25年的潜心攻关写下了最有力的注解。

他们专注于近30年被不断“挖掘”出神奇效用的成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF）。作为国际FGFs/FGFR研究群体中的重要分支，他们长期致力于成纤维细胞生长因子系列产品的开发与研究工作，覆盖基础研究、工程技术和新药研发、临床应用及转化医学研究等多环节多领域，多点着力，处处开花。

这个团队，就是以教育部“长江学者”、温州大学校长李校堃教授为学科带头人的生长因子创新药物研发团队（以下简称“创新团队”）。

FGF是什么？

——一类对来源于中胚层和神经外胚层的多种类型的细胞具有广泛生物学活性的调节蛋白。

它的作用很强大。在胚胎阶段，它部分决定着器官形成与发育；在人的成长过程中，它刺激细胞生长，无声调控生命体各类活动与功能。可以说，FGF信号传递在人体生命活动的各个阶段都扮演着极为重要的角色。

而最为人关注的，是它对于细胞功能的调控作用。它不仅能够让伤口与组织快速修复，还能够对一些疾病产生积极治疗作用，比如糖尿病、心肌缺血、脑中风、帕金森氏症、阿尔茨海默病等。

近30年来，世界各国的科学家都在为了揭示、应用成纤维细胞生长因子家族（FGFs）的神奇功能而不懈努力。伴随研究的深入，新成员不断被发现，新机制不断被揭示，而FGFs的各种新功能也不断被“解锁”应用。迄今这个大家族已拥有23名成员，是生命体中存在的最大的生长因子家族之一。

开展FGF创新药物研发，是李校堃在上世纪90年代就坚定的信念。在长期的基础研究与技术开发过程中，李校堃不仅实现了自我提升，还领导组建了一支结构合理、专业过硬的技术创新团队。

谈起团队这20多年的研究与成果，李校堃曾在采访时一句话带过：“我们第一代产品已经用在了国防……现在出现得更多的糖尿病……，在国际上提供了一个领先的治疗技术，为国际再生医学的发展添了一块砖，加了一块瓦。”

要知道，被李校堃轻描淡写的“第一代产品”是3个具有自主知识产权的FGFs国家一类新药（贝复济?、盖扶?、艾夫吉夫?）和一个国家三类医疗器械。它们的出现为治疗严重创伤和难愈性溃疡提供了具有主动修复功能的创新药物，已广泛应用于国防军事救治及突发事故抢救、创伤愈合、整形美容等医学领域。

目前，相关产品已入选国家医保目录和全军战储目录，截止到2016年，FGFs药品已经在国内2000多家三甲医院应用，累计临床使用人次超过8000万，累计产值超过40亿。相关项目与成果更是在2003年，2009年和2015年分别获得国家科技技术进步二等奖、国家技术发明二等奖、国家科技进步一等奖的殊荣。

而被称作添砖加瓦的成果，更是在2016年获得了教育部自然成果一等奖。这项研究的全称是“生长因子创新药物及作用机制研究”，主要侧重FGFs成员新作用、新机制等的基础研究。李校堃认为，基础研究是新发现、新思想、新成果的孕育源泉。

2007年开始，在国家自然科学基金、863计划、新药创制重大专项等支持下，创新团队围绕FGFs和FGF受体进行了多层次、多方面的基础性、创新性研究，历时7年，方告一段落，获得了一些崭新的科学发现、取得了一批原创性研究成果——

他们基于FGFs及其与FGF受体FGFR相互作用的结构特征，开展了大量有关FGFs结构改造和修饰的系统性研究，解决了长期制约FGFs新药表达量低、稳定性差的技术难题，推动了FGFs创新药物的进一步发展；在此基础上，将研究的深度进一步拓展到了FGFs/FGFR信号传导和分子机制层面。

他们在临床率先发现内源性FGF21表达水平与糖尿病发生发展的内在联系，并开发重组了FGF21并确证了该蛋白对糖尿病的治疗效果；进一步在国际上率先阐明了FGF21通過调节脂联素信号通路发挥降糖降脂作用的全新机制。

他们比较分析了已经上市的FGF1和FGF2新药产品各自的临床优势；研究并发现FGF2能通过抑制内质网应激机制发挥对脑缺血再灌注、脊髓损伤和帕金森症等神经系统疾病的潜在作用。

他们结合FGFs结构和生物学特征，开展有关FGFs量效关系、释药体系的研究，发明了新型FGFs制剂工艺，相继开发了FGF10外用冻干粉制剂、FGF7冻干粉注射制剂、FGF10滴眼液、FGF1凝胶剂等，有效拓展了FGFs临床应用范围，提升了其临床应用价值。

…………

他们的研究也得到了国内外、业内外的高度认可，尤其形成了国际影响力。

近十年来，创新团队围绕生长因子创新药物和机制研究发表了66篇高水平SCI论文，他引总数达2411次，其中单篇最高影响因子17.5分。有关FGFs在内分泌和代谢领域重要作用的新发现，入选代谢领域十年（2005-2015）十大科技突破；有关FGF21通过脂联素发挥糖脂调节功能的研究，获得国际顶级综述期刊《Nature Reviews/Endocrinology》专题评述。

如今，李校堃领导的创新团队，已经成为国际国内重组蛋白质药物领域的一支重要力量，引领着相关研究的发展方向。有如此成绩，源于他们持续不断的创新，更得益于创新团队常年坚持内外兼修。

在内，他们积极培养人才、打造平台、锤炼队伍。

20多年来，创新团队已经成长为专业匹配、结构合理的队伍，拥有长江学者特聘教授、中组部“万人计划”专家、国家“千人计划”专家、国家优青等多位研究骨干，并不断向行业输送优秀人才。

他们建设打造了基因工程药物国家工程中心（中试基地）、浙江省生物技术制药工程重点实验室、生长因子药物开发浙江省工程实验室、温州市生物医药协同创新中心等多个重要平台，为相关研究成果的转化与推广创造了便利条件。

他们积极承担国家项目，承担社会责任。单近5年，就承担国家重点研发计划、新药创制重大项目、863项目及自然科学基金项目等国家级项目100余项，同时还承担了浙江省药学重中之重一级学科（药学）、浙江省一流建设学科A类（药学）、浙江省重点建设大学优势学科等学科建设任务，成为行业发展的中流砥柱。

对外，他们保持着开放心态交流、合作。

在创新药物研发过程中，他们积极与国内外大学、研究单位、生物医药企业，乃至个人建立紧密的合作关系，开展从基础研究到应用开发等多个领域的深入合作。

在国际学术交流方面，团队成员先后多次参加国际“高登”学术会议，并作学术报告。

苦练内功，强强联合，无论途径如何，他们的目标只有一个——懂得FGFs、应用FGFs，为病患、为科学。endprint