醋酸甲羟孕酮合成方法综述

李召勇，周嘉第，苏为科

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

0 前言

醋酸甲羟孕酮 （Medroxyprogesterone 17-acetate，1），别名安宫黄体酮、甲孕酮、甲羟孕酮醋酸酯等，化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯，最早是由美国Upjohn有限公司研发与上市的[1-2]。2010年10月，国内上市了醋酸甲羟孕酮注射剂[2]。醋酸甲羟孕酮有较强的孕激素活性，口服或注射均有效，其孕激素活性皮下注射时为黄体酮的20～30倍，口服时为炔孕酮的10～15倍[2]。该药也有抗雌激素作用，但不拮抗雌激素对脂蛋白的良性作用，亦无明显的雄激素效应[3]。该药能增加宫颈黏液黏稠度，也可通过对下丘脑的负反馈作用抑制腺垂体促黄体生成素的释放，从而使得卵泡不能发育成熟，抑制卵巢排卵，所以具有避孕作用[4-5]。该类药物合成存在一些技术难题，比如说生产工艺路线长、反应复杂、收率低、难以分离与纯化等问题[6]，所以会加大生产企业成本，通过对其生产工艺路线研究，来解决其中出现的问题，不仅使得生产企业在技术方面占优势，而且还能带来可观的经济效益，不断地推进该类药物出口。以下介绍了国内外合成酸甲羟孕酮四条路线与初步评价。

1 醋酸甲羟孕酮合成路线

1.1 合成路线一[7-8]

根据1960年Liisberg等提出利用四溴化碳方式来合成1，首先是以17-α羟基黄体酮（2）为原料，经过烯醇醚化、二溴化、乙酰化等反应，最终合成1，总产率约为16%，反应总时间约为51 h，其合成路线如图1所示：

图1

该合成路线总收率较低，其中所用到的四溴化碳毒性太大，环境污染严重，不符合当前绿色制药的理念，其中还用到Pd/SrCO3，其价格昂贵，增加成本，因此不适合工业化生产。

1.2 合成路线二[9-10]

Burn与US4544555A等利用Vilsmeier试剂来合成1，该合成路线利用17-α羟基黄体酮醋酸酯（6）为原料，经过烯醇醚化、Vils-meier反应、还原反应、氢化、构型转化，最终合成1，总收率约为40%，反应总时间约为18 h；其合成路线如图2所示：

图2

该合成路线总产率低，其中所用的Vilsmeier试剂要临时合成，该过程为强放热过程，且Vilsmeier试剂在高温下很不稳定，所以必须严格控制反应温度；其中所用到的三氯氧磷，其遇水会剧烈发烟，水解成磷酸与氯化氢，不仅消耗了三氯氧磷，而且阻碍Vilsmeier反应进行，最终导致该合成路线总产率大大降低，所以必须严格要求无水操作。

1.3 合成路线三[11-12]

根据1958年Upjohn公司与CN102911233A的报道，利用格氏反应来合成1，其生产路线是以17-α羟基黄体酮（2）作为原料，经过缩酮反应、环氧反应、格氏反应、水解反应、转位反应、乙酰化反应，最终合成1，总收率约为62%，反应总时间约为30 h。其合成路线如图3所示。

该合成路线优点在于避免使用贵金属催化剂钯碳的使用，目前已投入工业化生产中。该合成路线较长、反应时间长、格氏反应条件苛刻，且还需要对初始原料中的酮基进行保护，后处理操作繁琐，因而影响总收率。

图3

1.4 合成路线四[12-13]

该合成路线是以17-α羟基黄体酮（2）为原料，经过烯醇醚化与曼尼希反应、转位反应、乙酰化反应，最终合成1；该合成路线总产率为68%，反应总时间约为10 h，其合成路线如图4所示。

图4

与前三种合成路线相比，该合成路线产率高，反应路线短，反应时间短；烯醚化反应与曼尼希反应采取一锅法，简化操作步骤，氢化反应避免使用氢气来氢化，安全性高，绿色环保，更适合工业化生产。该合成路线的缺点使用了贵金属Pd。

2 总结与展望

综上所述，醋酸甲羟孕酮的合成路线均存在缺陷，相比之下，合成路线四反应时间短、操作简单、环境污染小、反应总收率高，更值得推广；但该合成路线的收率一般，对于大型的工业化生产来说，其具有较大的提升空间，仍可开展进一步的改进与优化工作，比如在曼尼希反应中用到的甲醛溶液与N-甲基苯胺，可用多聚甲醛与仲胺来代替，进行相对应的工艺改进工作；该合成路线使用了贵金属Pd，可寻求氢化发应中Pd催化剂载体，来降低钯催化剂使用量，还可以筛选绿色的与廉价的金属催化剂与氢源等。

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