PET/CT诊断子宫内膜癌的优势及展望

龚 伟 Md Tofiz Uddin 陆佩欧 综述 于丽娟，2 审校

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮恶性肿瘤，是最常见的妇科恶性肿瘤之一，肿瘤常发生在绝经后人群中，绝经前患者约占20%～25%，其发病的危险因素包括肥胖、遗传性非息肉性结直肠癌、糖尿病和高脂肪饮食。传统的影像学检查方法有经阴道超声(TVU)、计算机体层成像(CT)和磁共振成像(MRI)，PET/CT作为一种无创性的新兴检查技术，可以预测及评估肿瘤的生物学行为，与传统的影像学方法相比，可在代谢及功能上较早的发现疾病，为子宫内膜癌患者提供更加准确的术前诊断、分期及评估治疗效果，优化患者的治疗方案，提高预后。

1 PET/CT技术

18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)是PET/CT最常用的显像剂，其半衰期为110 min，在大多数肿瘤细胞存在葡萄糖高代谢的特点，PET上表现为高摄取。PET与CT融合的同时可将病变的病理生理变化和形态学结构变化显像出来。PET显示病变的功能和代谢，CT提供病变的解剖定位，对病灶的诊断具有极高的灵敏度和准确性，对于早期发现潜在病变和评估疾病的风险分层有重要意义。

2 PET/CT与MRI的比较

Kim等[1]发现18F-FDG PET/CT诊断转移淋巴结敏感性为70.0%，MRI敏感性为34.0%，特异性PET/CT为95.4%，MRI为95.0%。PET/CT的阴性预测值(NPV)为94.3%，MRI为87.2%。在检测远处转移时，PET/CT的敏感性，特异性，准确性，阳性预测值(PPV)和NPV分别为92.9%，98.9%，98.6%，81.3%和99.6%，结论是PET/CT对子宫内膜癌患者淋巴结转移的诊断效果优于MRI，由于NPV高，PET/CT有助于判断是否选择淋巴结清扫手术。Kakhki等[2]的荟萃分析中发现虽然PET/CT在诊断子宫内膜癌原发灶的敏感度和特异度高达81.8%和89.8%，但仍不推荐PET/CT作为筛查子宫内膜癌的首选影像学检查方法，因为MRI对子宫内膜癌肌层浸润深度的诊断准确度高达90%以上，张莉[3]的研究证明了这一结论，其研究结果显示MRI诊断子宫内膜癌浸润程度的准确性为89.2%，其中鉴别浅肌层浸润和深肌层的准确性分别为90.2%和87.0%；鉴别有无宫颈间质浸润的准确性为95.9%，术前MRI在子宫内膜癌患者肌层浸润深度和宫颈间质受累的情况有较高的准确度。18F-FDG PET/CT有限的分辨率不能够准确的检测子宫内膜小灶性癌变、子宫肌层及宫颈间质浸润的程度，最好通过MRI成像来评估[4-5]。同时，PET/CT检测阴道顶端和阴道的复发性疾病存在不足，因为该区域可能被膀胱中的放射性浓聚所掩盖，阴道复发是最常见的部位，可以采用近距离放射治疗[6]。

3 PET/CT在子宫内膜癌中的应用

3.1 PET/CT对原发灶的诊断

子宫内膜癌在CT平扫常为阴性改变，增强CT可显示子宫内膜增厚或团块影，伴有不同程度的强化，在18F-FDG PET/CT上通常表现为子宫腔内条状或团块状放射性浓聚灶，要注意的是部分良性病变有时也可表现为FDG的高摄取，出现假阳性，例如子宫内膜增生、子宫腺肌症、子宫内膜炎症或息肉等[7]。宁秋萍等[8]发现绝经期人群中无子宫内膜生理性摄取，未绝经组子宫内膜生理性摄取在月经各期有所不同，其中排卵期SUVmax为4.0±0.6，月经期SUVmax为5.1±0.9。这就要求在诊断时应注意询问病人的月经周期及相关病史，绝经前患者PET/CT检查的时间最好应是月经周期前或后。

3.2 PET/CT对转移性淋巴结的评估

子宫内膜癌淋巴结转移的方式不同于卵巢癌及宫颈癌，它可先至盆腔淋巴结到腹主动脉旁淋巴结，也可跳跃式转移至腹主动脉旁淋巴结，盆腔淋巴结转移的可能性随着子宫肌层浸润程度的增加而增加，淋巴结转移的发生率在早期子宫内膜癌的患者中低至1%，但对于分化不良，局部有肿瘤浸润的患者高达36%，PET/CT在检测淋巴结转移和远处播散方面优于阴道超声(TVU)和MRI，从而可以更好的评估患者是否可以从淋巴结清扫术中获益，2014年和2015年NCCN指南对于淋巴结切除的问题提出争议，即早期子宫内膜癌患者淋巴结切除是否可以延长生存期，2014年NCCN建议低风险淋巴结转移者高位淋巴结转移的可能性较小，可只清扫到低位水平，具有高风险淋巴结转移者应清扫到高位水平，但2015年NCCN建议肿瘤局限于子宫体，无论患者是高危或低危淋巴结转移者，在不需要保留生育功能的前提下，均行全子宫+双侧附件切除+手术分期，即淋巴结均清扫到高位水平，但是不少学者更担心手术所带来的风险及其并发症[9]，因此术前对患者尽量做到一个全面准确的评估，为临床医生提供更多的信息，以便为患者选择更为合适的治疗方式。美国癌症研究所发表的大规模回顾性分析得出结论，淋巴结切除术与晚期患者生存率的增加在统计学上呈显著相关(5年生存期从63%增加至74%)，并且分化不良的1期病人5年存活率从85%增加至90%[10]，这些数据强调了准确的初始分期的至关重要性。

18F-FDG PET/CT可以通过精确检测主动脉旁淋巴结或远处转移灶来改善晚期患者的初始治疗。Antonsen等[11]研究发现，PET/CT在诊断子宫内膜癌方面的临床价值与MRI相当，但在鉴别淋巴结转移方面具有独特的优势，Nogami等[12]人的研究显示PET/CT检测转移淋巴结的敏感性，特异性，阳性预测值及阴性预测值分别为50%，93.9%，40%，95.8%，此数据可为临床对患者的手术方式及分期提供依据。Chang等[13]通过Meta分析发现，PET/CT发现转移淋巴结的敏感性，特异度，阳性似然比及阴性似然比分别为63.0%，94.7%，10.465和0.399，准确度为89.5%，较高的阳性似然比增加了PET/CT诊断的可靠性。

虽然18F-FDG PET/CT敏感性不足以让大多数患者放弃淋巴结清扫术，但是高度特异性和高达100%的阴性预测值可以允许在手术治疗不佳的患者中使用其他治疗方法[6，14-15]。

3.3 PET/CT对复发的评估

子宫内膜癌有两种组织学类别：1型是指雌激素依赖型，主要是指子宫内膜样腺癌，常出现在增生的子宫内膜中，早期呈现低级别，并且具有低复发风险。2型是非雌激素依赖型，包括透明细胞癌或浆液性癌，此型分化程度较低，常发生在萎缩的子宫内膜；且在疾病后期阶段方可做出诊断。2型患者复发的风险较大，对复发性疾病的早期检测同样可以影响患者的生存期和生活质量，仅基于临床和实验室检查(包括宫颈涂片和血清肿瘤标志物CA-125)是不够全面的，在高达约70%的无症状患者中遗漏了转移性病变[16]。

尽管接受足够的治疗，在Ⅰ期和Ⅱ期子宫内膜癌的患者中，约15%的人通常在诊断后的3年内复发[17]，肿瘤复发的部位最常见于腹部和骨盆，阴道约占20%，但在膈肌或骨骼处的转移性病变是罕见的，由于缺乏患者的生存数据，NCCN指南不推荐连续的影像学检查，而是周期性身体检查和监测新病灶的发生，一旦出现复发性病灶，由于治疗方式的局限性，患者的预后不良。虽然FIGO分期是基于手术而制定的，但是由于影像技术的持续发展和分子显像的开发大大的提高了分期的准确性。可以通过影像检查评估影响患者预后的因素包括子宫肌层浸润的深度、有无宫颈浸润、盆腔和腹主动脉周围淋巴结转移以及有无远处转移性病灶。18F-FDG PET/CT显示出了比CT和MRI成像更好的准确度，在有症状和无症状子宫内膜癌患者中检测复发性疾病具有高敏感性(92%～100%)和特异性(88%～95%)[18-19]。可以通过早期检测无症状患者中复发性病灶来促进后续治疗的开始，改善患者的生活质量。然而，晚期的复发患者因有限的治疗方式，预后是不良的。虽然NCCN指南中子宫内膜癌的常规随访不包括PET/CT，但是该手段在检测局部复发和远处转移方面表现出高敏感性和准确性，并且更适用于高风险患者[20-21]。

3.4 PET/CT的代谢参数评估预后

子宫内膜癌的预后取决于许多因素，包括肿瘤的病理分级、子宫肌层浸润深度、有无宫颈浸润和淋巴转移等诸多因素影响。最大标准化摄取值(SUVmax)是用于评估预后及治疗反应非常常用的参数。Walentowicz-Sadlecka[22]发现SUVmax高于17.7的子宫内膜癌患者的总体生存率较低。术前SUVmax的值是反映肿瘤侵袭性的重要指标，可预测预后。SUVmax高值可以进行无创性诊断及决定子宫内膜癌患者的治疗策略。张凤仙等[23]的研究将病人分为子宫内膜癌组和良性组，并发现在子宫肌层浸润深度中SUVmax有统计学差异，在转移性淋巴结和结外转移均具有较高的特异性及阴性预测值。然而，SUVmax仅可以反映肿瘤某一点的代谢活性。为了解决这些问题，引入了肿瘤代谢体积(MTV)和病变总糖酵解(TLG)来测量整个肿瘤的代谢活动。Shim等[18]研究了代谢参数MTV和TLG在子宫内膜癌中的预后价值，通过统计学分析显示，DFS与FIGO分期、组织学类型、子宫肌层浸润深度、淋巴结转移、血清CA125、MTV和TLG显著相关，并得出结论，MTV≥17.15和TLG≥56.43的患者更易发生淋巴结转移及术后复发，是预测疾病复发的独立预后因素。Husby等[24]计算了MTV的最佳截断点来预测子宫肌层浸润深度和淋巴结转移，有助于术前鉴别高危患者，对于侵袭性较低的低风险患者可以免去淋巴结清扫手术。Kitajima等[15]研究显示TLG和MTV与子宫肌层浸润深度、宫颈间质浸润、卵巢转移、淋巴结转移及FIGO分期显著相关，SUVmax与肿瘤大小及子宫肌层浸润深度有相关性，SUVmax、MTV和TLG区别高风险组和低风险组病人的ROC曲线下面积分别为0.625、0.829和0.797，结论是MTV和TLG表现出与临床病理特点有很好的相关性，且更好的用于区别高低风险组。然而，Haldorsen等[25]分析发现高风险患者这些参数的临界值具有相对广泛的范围：SUVmax>9～18[22，26]，MTV>9～30 mL[24]，TLG>56～70 g[15，18]，用于预测高风险截断值的这种变化可能是由于研究中不同的患病队列以及后处理方法的标准化(例如，手动ROI的勾画区域和SUV的不同阈值)，因此，需要进一步的研究验证和更优的标准化代谢参数。

4 新型示踪剂

用于检测肿瘤的18F-FDG PET的葡萄糖代谢并不是特异性的，在炎症、感染和治疗后变化中均可观察到摄取增加。在月经周期中子宫内膜和卵巢内的正常生理性摄取也会造成诊断的误区。这些问题可以通过使用针对肿瘤生物学方面的放射性示踪剂如肿瘤氧合作用及细胞膜代谢方面来克服，肿瘤的氧合作用在化疗和放疗反应方面起着关键作用。低氧成像的PET示踪剂为评价整个肿瘤体积的缺氧提供了非侵入性手段[27]。Vercellino等[28]发现高18F氟代硝基硝基咪唑(FETNIM)摄取与较高的PFS和OS相关，Grigsby等[29]在9例患者中证实，低氧性宫颈肿瘤患者的4年OS为33%，非低氧性肿瘤患者为75%；在细胞膜代谢方面主要是受体成像，卵巢癌和子宫内膜癌是表达雌激素受体(ER)的类固醇激素依赖性肿瘤。在ER的两种亚型中，ERα可以为包括子宫内膜癌在内的某些癌症提供预后信息[27]。Tsujiwaka等[30]的研究显示FES摄取水平与FDG摄取相结合与子宫内膜癌的侵袭性密切相关。FES摄取与ERα表达呈显著正相关，与子宫内膜癌分化程度呈负相关。他们的结论是，FES PET具有预测预后和反应肿瘤分化程度的潜力。这表明PET对子宫内膜癌的诊断和治疗策略有着更为广阔的应用前景。

5 PET/MRI技术

随着PET/MRI这种新兴的多模态成像技术逐步应用于临床检查，PET/MRI可以对妇科恶性肿瘤进行“一站式”评估，将两种方式的优势结合在一起，避免了回顾性分析PET/CT和MRI检查后发现的问题，Beiderwellen等[31]评估了19例妇科恶性肿瘤患者(11例卵巢癌，8例宫颈癌)发现PET/MRI和PET/CT对疾病复发的检测具有同等的诊断价值，并且可以较清晰地显示病变特征，同时，PET/MRI在鉴别良性和恶性疾病时提供了更高的准确性。Shih等[32]的前瞻性研究发现SUVmax与ADCmin之间存在显著的负相关，低ADCmin与高SUVmax组合显示出了更短的DFS。PET/MRI在放疗和治疗反应评估中的未来作用是非常可观的。MRI在放射治疗结束可能难以解释，残留信号强度变化在治疗结束后持续数月，但在放射治疗计划中，MRI提供了更精确的描绘出肿瘤体积，并且与代谢信息相结合可能有助于优化治疗方法。因此，我们相信，PET/MRI将提高子宫内膜癌术前分期的准确率，为患者提供更优越的功能成像的平台。

6 小结与展望

PET/CT在子宫内膜癌检测淋巴结转移、远处转移、复发及评估预后方面有很大的价值，可以为患者的个体化治疗提供理论依据。随着PET/MRI技术的应用，弥补了PET/CT的不足，提高了诊断的准确率，同时，新型示踪剂的研究更有望为子宫内膜癌的诊断开创新的格局。

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