《2016年美国肝病学会肝硬化门静脉高压出血的风险分层、诊断和管理实践指导》解读

宋维平,杨长青

(同济大学附属同济医院消化科,上海200065)

根据有无并发GEV破裂出血、腹水及肝性脑病,肝硬化可分为代偿性肝硬化(compensated cirrhosis,CC)期和失代偿性肝硬化期.肝硬化进入失代偿期后可出现门脉高压导致的胃食管静脉曲张(gastroesophageal varices,GEV),并会进一步出现破裂出血症状.根据解剖位置的不同,门脉高压静脉曲张可分为食管静脉曲张(esophageal varices,EV)、胃静脉曲张(gastric varices,GV)和异位静脉曲张.其中GEV的监测分为无创和有创方法,其治疗方法包括药物治疗、内镜下套扎或注射组织胶治疗、介入治疗及外科手术治疗.由于肝硬化的病程、静脉曲张的解剖位置、合并症等因素的不同,故患者需慎重选择诊断、治疗及预防再出血的方法.2016年美国肝病学会根据大量临床研究数据,对该病的诊断、治疗和预防提供指导意见(2016美国指导).本工作对该实践指导进行解读,同时与2015年中国制定的肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血指南(2015年中国指南)进行比较,阐明二者的不同.

1 风险分层

较之2015年中国指南,2016美国指导进一步将CC期分为2个时期:轻度门脉高压期和临床显著门脉高压(clinically signif i cant portal hypertension,CSPH)期.CSPH期的肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)常常大于10 mmHg[1],可以分为有GEV和无GEV这2个阶段.由于患者分期的不同,预后、发病机理和治疗目标亦不同,故需区分相应的治疗方案.

2 诊断及监测

目前,最适合监测门脉压力的方法是HVPG,其正常值为3～5 mmHg.相较于2015年中国指南,2016美国指导提出该方法不能用来测量肝前性及窦前性门脉高压.诊断CSPH除了用HVPG外,还可以用无创方法检测;另外,一旦发现GEV,即可认定患者已进入CSPH期.胃镜检查是检测有无GEV最合适的方法,但是当肝硬度值小于20 kPa且每立方毫米血液中含有大于1.5×105个血小板细胞的患者有GEV的可能性很小(小于5%),可以不需要进行胃镜检查[2].而在这一点上,2015年中国指南则建议所有患者均需要进行胃镜检查,明确是否有GEV及其类型和程度[3].没有达到上述标准的肝硬化患者,应进行胃镜检查明确是否有GEV.如果胃镜检查未提示有GEV,但病因未控制(如超重、酗酒、没有控制的肝炎病毒滴度)的CC患者应每2年进行1次胃镜检查,否则每3年进行1次胃镜复查[2].如果患者在胃镜检查时已经发现有轻度的GEV,那么根据有无持续存在肝损伤或伴有相关疾病,每1年或每2年进行1次胃镜检查[2].一旦进入失代偿期,检查间隔可根据需要可进一步缩短.而2015年中国指南建议,首次胃镜检查未发现静脉曲张的CC患者的胃镜检查间隔为每2年1次,如果有轻度曲张者则为每年1次[3].进入失代偿期的患者进行胃镜检查的间隔为半年至1年.有研究表明,HVPG能反映失代偿期肝硬化并发症的发生、预后及治疗效果,当然也有研究者并不支持该观点,因此目前常规监测HVPG主要应用在临床试验之中.另外,尚未发现与HVPG相一致的无创检测方法.

3 EV的治疗

(1)早期CC患者的治疗目标是阻止向CSPH期及失代偿期方向发展,理想的治疗结果是逆转肝硬化.目前,病因学治疗是最主要治疗办法,如抗肝炎病毒治疗、戒酒等.由于该阶段没有进入血液高动力循环状态,故减少使用门静脉血流的药物,如非选择性β受体拮抗剂(nonselective betablockers,NSBBs)是无效的.

(2)对于已到CSPH期但无EGV的患者治疗的主要目的是防止其并发症的出现.目前,尚无证据支持药物(包括NSBBs)可以预防EV的发生.

(3)对于已到CSPH期且合并EGV,胃镜检查提示中、重度EV的患者可以选用NSBBs、卡维地洛、内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic varicealligation,EVL)[2],但目前的研究不支持联合疗法.至于选择何种治疗方式,临床医生应将各种方法及目前病情告知患者,由患者决定.在NSBBs或卡维地洛用于一级预防时,不需要定期进行心电图检查.此外,预防首次静脉曲张出血并不推荐经颈静脉途径肝内支架门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)[4],而对于高危轻度EV患者则推荐用NSBBs预防首次出血,但是低危度者使用该类药物尚存在争议[5-6].

(4)同其他原因导致的急性消化道出血相同,一旦出现EV出血,如果血红蛋白质量浓度小于70 g/L时,则可输注浓缩红细胞悬液,但其质量浓度需维持在70～90 g/L,超过90 g/L再出血风险就明显增大[7].2015年中国指南建议,输血的目的是维持血液动力学稳定并使血红蛋白质量浓度维持在60 g/L以上,收缩压90～120 mmHg,脉搏＜100次/min,尿量＞17 mL/h,精神状态好转[3].肝硬化合并门脉高压静脉曲张出血的患者因肠道屏障薄弱,肠道菌群容易入血从而发生感染,因此建议预防性使用抗生素(不超过一周).目前推荐抗生素为头孢曲松(推荐剂量为1 g/24 h)[2],在出血缓解并已停用血管活性药物后,停用抗生素[8].生长抑素、奥曲肽、特利加压素等药物会降低门脉压力,可用于EV,即使程度只是疑似该病也应该予以使用[9].2015年中国指南建议此类药物的使用时间不应超过72 h[3].与2016年美国指导不同的是,2015年中国指南建议GEV合并出血的患者使用质子泵抑制剂,一方面是由于部分肝硬化上消化道出血患者病因为消化性溃疡或门脉高压性胃病伴糜烂,故在胃镜检查明确实际病情之前可以使用该类药物;另一方面由于质子泵抑制剂可以减少内镜治疗后形成的溃疡,故该药物也可作为合并急性胃黏膜病变、预防内镜治疗后再出血的辅助治疗[3].疑似门脉高压静脉曲张出血患者,应尽早进行胃镜检查及治疗.根据CTP(Child-Turcotte-Pugh)分级,对于CTP B/C级已经被证实有EV,或行EVL治疗72 h内,如果无TIPS禁忌症则应尽早行TIPS.无条件行TIPS者,可静脉给予血管活性药物,疗程通常为2～5 d,然后予以NSBBs治疗;如果出血仍不能控制,则可行TIPS,成功后停用血管活性药物.2015年中国指南还建议三腔二囊管压迫止血可作为替代治疗方案[3].需要注意的是,该方案对非静脉曲张引起的消化道出血无效,可在止血前尽可能通过胃镜检查明确出血原因.在患者生命体征稳定后可行TIPS或再次进行EVL治疗.当然,对于上述治疗方案失败的CTP A/B患者,外科手术仍是有效的治疗方案.

(5)在EV出血恢复后,由于仍存在门脉高压因素,需要预防再次出血,故推荐一线治疗方案为选用NSBBs及定期进行胃镜检查及EVL治疗[10].成功行TIPS的急性出血患者无需进行NSBBs或EVL治疗.如果在进行了NSBBs和EVL治疗后仍出血的患者,则推荐进行TIPS治疗.2015年中国指南建议CTP C级患者可行肝脏移植,但仍需要选择合适的二级预防再出血方案进行过渡[3].

4 GV的治疗

该类曲张分为4种类型:食管胃静脉曲张1型(gastroesophageal varices type 1,GOV1)、食管胃静脉曲张2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)、孤立性胃静脉曲张1型(isolated gastric varices type l,IGV1)和孤立性胃静脉曲张2型(isolated gastric varices type 2,IGV2).

(1)NSSBs可预防GOV2型及IGV1型首次静脉曲张,但相关证据尚不充分[11],预防GOV1首次出血的方案可参照EV首次出血.不推荐将TIPS和逆行性经静脉球囊栓塞(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)用于预防GV的首次出血.

(2)首次GV出血与EV出血相似,也需要血管活性药物、限制性静脉输红细胞悬液和抗生素的治疗.GOV1出血的患者可行EVL或使用内镜下注射组织胶[12-13].TIPS是控制GOV2或IGV1出血的治疗方法,如果无技术条件行TIPS,则可以使用内镜下注射组织胶.

(3)为预防再次GV出血,对于GOV1出血缓解者来说,NSBBs合并内镜下静脉曲张治疗(行EVL或注射组织胶)可作为预防再次出血的一线方案[14-15];而对于GOV2或IGV1出血缓解者来说,行TIPS或BRTO术是预防再出血的一线方案.如果无条件行TIPS或BRTO术,则可以使用内镜下注射组织胶.

5 异位静脉曲张的治疗

异位静脉曲张是指除GEV外的静脉曲张,其发病率相对较低,大多由肝前性因素导致(如特发性门脉高压、肿瘤侵犯门脉等),发病位置常见于手术吻合口、十二指肠、空回肠及结直肠等.治疗异位静脉曲张需评估静脉曲张的血管解剖位置,并联合内镜、外科手术、血管介入等多学科评估,其治疗方案包括行EVL或注射组织胶、行TIPS和BRTO术等.

6 特殊人群的治疗

(1)不建议顽固性腹水或自发性细菌性腹膜炎者使用大剂量NSBBs[16].顽固性腹水合并严重血压下降(收缩压小于90 mmHg)、低钠血症(血钠浓度小于130 mmol/L)、肝肾综合征的患者应减少使用NSBBs的剂量,甚至停药.

(2)对于静脉曲张出血的一级方案失败患者,目前尚无最优治疗方案,建议选择NSBBs联合EVL或内镜下注射组织胶方案,也可直接行TIPS,相应研究还在进行.

(3)对于肝细胞癌并发GEV,目前尚无明确的研究方案,建议参考无肝细胞癌合并GEV的相关治疗.

7 结束语

静脉曲张和静脉曲张出血的诊疗方案中仍有许多尚未明确之处,需要提供进一步的临床研究数据,主要有如下建议:①除了病毒性及酒精性肝硬化外,其他原因导致的肝硬化也需进一步使用无创方法(如肝硬度及脾硬度等)来诊断CSPH是否已经形成;②用无创方法来评估针对门脉高压治疗方案、临床疗效与血液动力学之间的关系.目前,除了通过预防肝硬化静脉曲张及出血来评估临床疗效外,还有其他方案需要进行进一步研究,如抗纤维化药物对CC的影响,肠道微生物对肝硬化的血流动力学和门脉高压症的影响.另外,还需继续探讨TIPS治疗的进一步适应症,以及他汀类药物或其他有潜在疗效但尚未用于临床的药物的治疗效果.

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