慢性丙型肝炎患者血清自身抗体检测及其临床意义研究现状*

姜宏达综述，周海舟审校

据估计，全世界有2%～3%，即约1.7亿人感染了丙型肝炎病毒（HCV），全球每年新发HCV感染病例约3800万，且近年来呈现递增趋势[1]。 HCV感染不仅会引起肝脏炎症坏死，并且大部分丙型肝炎患者会转变为慢性病毒感染，肝纤维化引起机体内环境紊乱，最终发展成为肝硬化，甚至肝细胞癌。肝脏纤维化的过程不仅仅只是反复慢性炎症作用的结果，近些年的研究表明HCV感染不仅可触发自身免疫性疾病的发生，也涉及自身抗体的出现，而肝纤维化的发生发展也可能与此相关。HCV可能参与破坏了机体对自身抗原的耐受性，从而引发自身免疫反应。在HCV感染者中已经揭示了一些与肝脏慢性感染相关的肝外表现，其中大多数可以通过免疫学机制介导，而不是与肝外组织直接感染有关。

直到近些年，聚乙二醇干扰素α（pegIFN）与利巴韦林的联合治疗降低了药物的吸收速度和肾脏对其的清除率，从而能在治疗期间保持有效的抗病毒药物浓度。因此，该治疗方案被认为是丙型肝炎治疗的标准治疗（PR）[1]。干扰素可能诱发自身免疫性疾病或恶化预先存在的自身免疫性疾病[2]。因此，在治疗前筛选出自身抗体是很有必要的，因为某些自身免疫性疾病很可能是干扰素疗法的相对禁忌证。

在慢性HCV携带者中经常会发现非器官特异性自身抗体（non-organ-specific autoantibodies，NOSA）阳性[3]，特别是抗平滑肌抗体（SMA）和抗核抗体（ANA）等。 在这种情况下，主要应该关注的方面应该是区分自身免疫性肝炎（AIH）与病毒性肝病，因为这些将影响后续针对不同情况的患者治疗方案的选择[4]。

近些年，许多文献陆续介绍了HCV感染患者甲状腺功能异常和抗甲状腺抗体的高检出率。 此外，基于IFN治疗的主要和常见不良反应是治疗期间甲状腺疾病的发生和发展。据研究报道，自身免疫性甲状腺疾病包括Graves病、甲状腺炎和原发性甲状腺功能减退症等[5]。

从临床观点来看，自身抗体的存在引起学者们怀疑患者在接受治疗之前就可能存在自身免疫性疾病，或者可能是由基于IFN治疗丙型肝炎引起自身免疫功能的紊乱。本文将重点回顾丙型肝炎患者的自身抗体的发生率、这些自身抗体阳性的临床意义，以及针对这些情况推荐的处理方法。

1 NOSA

1.1 自身抗体检出率 NOSA首先被描述为自身免疫性疾病，现在经常被发现于慢性HCV携带者血清中[6]。它们的检出率因地区而异，效价被认为是有意义的分界点。最常见于慢性丙型肝炎的自身抗体是SMA，其发生率变化很大，范围在4%～78%[7]。在几项研究中，在4%～54%慢性HCV感染患者血清检测到了自身免疫性肝病和其他炎性疾病的标志物，即ANA，在另几项研究中[8]，ANA作为自身免疫性肝病和其他炎性疾病的标志物，也在4%～54%的慢性HCV感染患者血清中被检测到[9]。在NOSA中，抗肝肾微粒体-1（LKM1）检出率较低，其检出率介于0%和13%之间[10]。关于NOSA存在的主要问题是在HCV感染患者中与AIH中存在的交叉现象。在AIH患者中，尽管NOSA的检测不是特征性的，但仍然是诊断的标志。然而，大多数慢性丙型肝炎和NOSA阳性患者却不符合AIH的诊断标准。虽然这组人群中AIH的实际发病率尚不清楚，但估计只有少数人存在这种交叉现象。应用糖皮质激素和硫唑嘌呤等免疫抑制剂可以治疗AIH患者，但一般来说，对于慢性HCV感染患者，不推荐这样的治疗方案，因为它通常会增加病毒血症的严重程度[11]。而且IFN-α通常不推荐用于AIH患者的治疗，因为这种治疗产生的免疫刺激可能导致疾病的恶化。因此，慢性HCV感染与AIH之间需要进行仔细的区分，其临床意义是显而易见的。

1.2 组织学特征 有人提出，对于疑似慢性丙型肝炎（CHC）/AIH交叉现象的患者，其治疗必须从主要病因的确定开始，从而能够选择合适的治疗方案[12]。虽然没有单一的组织学特征表现作为确定CHC或AIH的特异性，但已经针对每个个体描述了不同的组织学模式。AIH患者更可能有严重的小叶间坏死和组织炎症，碎片状坏死，多核肝细胞和广泛的肝实质塌陷区域等，而CHC患者更可能有胆管损伤、胆管损失、脂肪变性和门脉管内淋巴细胞滤泡的产生等。然而，在CHC患者中已经发现了一种界面性肝炎（一种原因不明的自身免疫性肝炎的组织学特征）的组织学表现。在这种表现中门静脉周围的再生结节经常是不能被认为提示免疫性损伤，因为它是再生肝细胞被更强烈的炎症反应作用的结果，而这种炎症反应的结果在其他肝病患者中也是可以观察到的。

过去，文献对慢性丙型肝炎的治疗给出了具体方案。当CHC患者出现NOSA和AIH的组织学特征时，许多科学家将皮质类固醇（有时是硫唑嘌呤）作为一线治疗方法。在这种情况下，尽管病毒血症的程度可能明显增加，但是血生化学和组织学的改善仍得以实现。这些患者在生化缓解期和接受类固醇治疗时是否应进一步接受IFN-α治疗，目前也在讨论之中。今天，尽管有大量的研究结果，但慢性丙型肝炎病毒感染者存在NOSA的意义仍然是一个值得讨论的问题。

一些学者已经在血清NOSA阳性的CHC患者发现了其他一些血清肝脏损伤标志物的变化，可反映潜在的肝脏病变的严重程度。有人提出ANA的检测可能有助于预测肝纤维化是否快速进展。然而，之前的报道未能证实NOSA阳性和NOSA阴性患者之间存在显著的组织学差异。

1.3 抗病毒治疗方案 就抗病毒治疗结果而言，抗病毒治疗对CHC患者的疗效与NOSA的存在呈负相关关系，特别是对于非1型HCV感染者。相反，在大多数早期研究中，体内ANA水平并非能作为其预测因子。目前，α-干扰素治疗已经排除了自身免疫性肝炎的慢性丙型肝炎患者被认为是有效的。NOSA阳性个体在IFN-α治疗期间发现血清ALT水平显著升高。有些病例可能因为药物治疗的中止而使血清ALT水平降低，有研究称IFN-α治疗可引发AIH，并且患者因此而出现免疫抑制的表现。自身免疫性血小板减少性紫癜是高滴度ANA患者于IFN-α治疗时的另一种可能的并发症[13]。

在治疗期间，血清NOSA滴度可能会升高[14，15]，或者在某些情况下血清NOSA也可能会消失，转变为阴性。此外，在治疗前NOSA阴性的CHC患者可能在治疗期间产生了自身抗体[16]。α-干扰素治疗期间NOSA滴度的增加与持续病毒学应答率（SVR）低相关。在治疗期间，建议仔细监测肝脏生化和NOSA水平。应每3个月筛检一次自身抗体，每月监测血清ALT水平。 在治疗期间，如出现自身抗体滴度升高，ALT正常，应该监测，而不必太担心。 ALT升高应谨慎对待，特别是如果自身抗体滴度高，因为他们可能反映自身免疫的产生，后者损伤了肝细胞。在这些病例中的鉴别诊断应该包括药物肝毒性（通过IFN-α或在治疗期间可能已经服用的其他药物）或其他病毒合并感染。考虑到上述情况，尽管事实上没有临床试验对这个问题进行具体的评估，但无IFN-α方案是NOSA高滴度和组织学结果提示CHC/AIH交叉现象合并症患者的合理选择[17]。

2 抗甲状腺抗体

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是以免疫自身耐受性丧失为特征的一组疾病，其最常见的疾病包括Graves病和桥本氏甲状腺炎[18]。AITD的特征是存在抗甲状腺自身抗体（TAAb），例如抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和抗促甲状腺激素（TSH）受体抗体（TRAb）等[19，20]。

桥本氏甲状腺炎是AITD最常见的临床表现。该病通过亚临床甲状腺功能减退症【TSH水平升高，正常游离甲状腺素（fT4）水平）或临床上明显的甲状腺功能减退症（升高的TSH，降低的fT4）】。一些患者出现甲状腺肿。该病基于甲状腺功能减退症状和TPOAb和/或TGAb的存在而得出诊断。Graves病是以甲状腺毒症为特征的自身抗体介导的自身免疫性疾病。Graves病是由TRAb直接刺激甲状腺上皮细胞引起的[21]。临床上有甲状腺机能亢进症症状和甲状腺肿。Graves的眼病可能比较明显。实验室检查显示血清TSH水平降低，fT4升高，游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）升高，而TRAb降低[22]。血清TRAb检测在甲状腺机能亢进症的鉴别诊断方面非常有用，其敏感性和特异性均高于90%。

2.1 抗甲状腺抗体检出率 甲状腺自身免疫是HCV感染的共同特征。据研究表明，慢性HCV携带者TAAb高度流行，多年来从4.5%提高到25%。TPOAb和TGAb的检出率分别为5.4%～30%和从0%～37%[23]。如此显著的变化可能归因于所使用的不同检测方法，和/或这些研究中针对的是不同地域、种族、年龄和性别人群。碘摄入或其他感染因子等环境辅助因素也可能在自身免疫性甲状腺疾病的发展中作为重要因素而存在。TAAb在女性中更常见，并且其检出率随着年龄而增加。TAAb的存在并不总是反映出AITD的存在。许多个体可能无症状，表现为正常水平的甲状腺激素水平。TAAb的存在可能表明亚临床甲状腺疾病和发展为临床甲状腺疾病的风险在增加。慢性丙型肝炎患者甲状腺功能异常的患病率为3.6%～23%[24]。在IFN-α治疗患者中TAAb检出率波动范围较大，可能存在几种可能的解释，包括用于测试TAAb的各种试剂、定义血清阳性的参考值和所研究患者的种族存在差异等。在血清TSH或甲状腺激素水平与自身抗体滴度之间没有观察到相关性。尽管如此，慢性HCV感染患者AITD（即桥本氏甲状腺炎、萎缩性自身免疫性甲状腺炎和Graves病）的高患病率通常与体液性甲状腺自身免疫相关（血清TAAb水平高于正常值）。

2.2 IFN-α治疗的风险 甲状腺疾病的风险除了目前要关注AITD之外，也要监测血清TAAb阳性的CHC患者在IFN-α治疗期间发生甲状腺疾病的风险。长期以来，人们一直认为IFN-α治疗中反应性TAAb的出现可作为甲状腺功能异常的高风险因素[25]。在这方面，聚乙二醇化IFN似乎具有与标准IFN相同的作用[26]。IFN-α的剂量和持续时间不影响IFN-α诱导的甲状腺炎的发展，也不影响病毒学应答。尽管一些学者持否定意见，但一些研究表明治疗之前NOSA阳性的HCV感染患者使用干扰素治疗丙型肝炎可以诱导TAAb的产生，或者引起TAAb水平显着升高。血清抗肝肾微粒体-1（LKM1）检测阳性结果也可能使接受IFN-α治疗的慢性丙型肝炎患者更容易发生AITD。α-干扰素治疗后继发性TAAb阳性的发生率从1.9%到40.0%不等。除了免疫介导的甲状腺功能障碍外，值得注意的是在IFN-α治疗期间，约50%患有甲状腺功能障碍的患者却未检测到TAAb。这一发现表明了IFN-α可能对甲状腺细胞有直接的毒性作用，而并无免疫因素的参与。临床上，还有两种非免疫因素的甲状腺炎即破坏性甲状腺炎[27]和非自身免疫性甲状腺功能减退症[28]，由于并未涉及本文阐述的内容，故不在此赘述。

IFN-α诱导的甲状腺炎是接受IFN-α治疗的患者的主要临床问题，例如甲状腺毒症之类的并发症尤其严重。如果患者不经常进行TSH和fT4水平的筛查[29]，甲状腺功能异常的症状很容易被误认为是抗病毒治疗的不良反应。IFN-α撤出治疗后AITD的可逆性是有争议的。最初，由IFN-α诱导的甲状腺疾病被描述为可逆的[30]。后来证明，在超过三分之一的治疗患者中，甲状腺功能减退症可能会持续存在。虽然已经证明Graves氏甲状腺毒症可能不会在IFN-α撤出后逆转，但最近一组研究表明CHC患者在基于IFN-α治疗过程中出现的甲状腺炎，治疗后病情均有所恢复。中止IFN-α治疗6个月后也观察到迟发的甲状腺功能障碍。也许监测甲状腺疾病可以在随访症状消失6个月后停止，这刚好与检测SVR 相一致[31]。

2.3 治疗方案的调整 据研究，α-干扰素治疗不会加重先前存在的甲状腺疾病。尽管在干扰素治疗前已经在应用治疗甲状腺疾病的药物，患者在抗病毒治疗过程中可能需要增加先前应用的药物剂量，但IFN-α治疗完成后，剂量可减少。发生甲状腺功能减退症时，应及时进行甲状腺素治疗[32]。桥本氏甲状腺炎很少成为IFN-α过早终止治疗的原因。在有症状的甲状腺毒症病例，只有在咨询内分泌学专家之后，才应该考虑拒绝干扰素治疗。如果怀疑有甲状腺毒症，且TRAb阴性，应对患者进行甲状腺影像学扫描检查。应该密切随访以便发现新发的甲状腺功能减退，临床研究表明这些甲状腺机能亢进症患者数周后可能会发生甲状腺机能减退症。

无论临床症状如何，所有患者在开始IFN-α治疗前都应进行TAAb（TPOAb、TGAb和TRAb）和甲状腺功能（血清TSH和fT4）筛查。在TAAb阳性患者中，考虑到IFN-α治疗的潜在益处和甲状腺疾病的高风险，必须作出谨慎的选择。无IFN-α方案可能更适合于这类患者[30]。在无TAAb的患者，在IFN-α治疗期间必须系统检测甲状腺功能和TAAb是否存在，尤其是女性更应该密切关注，临床研究表明该病在女性发病率较男性更高[31，32]。

总体来说，自身抗体的检测在慢性HCV感染个体的随访和在确定治疗方案的选择方面具有极其重要的地位。自身抗体阳性的患者需要仔细考虑应用无IFN-α方案才是可行和安全的方案。可根据血清自身抗体水平决定检测的时间间隔，以1～3个月检测一次为妥。但在高位人群，可以考虑缩短检测时间，以防止遗漏而造成不良后果。