早发性皮质下血管性认知损害

糜建华，李焰生，徐 群

1．上海交通大学医学院附属仁济医院南院神经内科，上海 201112

2．上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

皮质下血管性认知损害（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）由颅内广泛性小血管病（small vascular disease，SVD）引起，其影像学特征包括腔隙性脑梗死、脑白质病变和微出血等[1]。尽管SVCI已成为近年来的研究热点，但与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 和 额 颞 痴呆（frontotemporal dementia，FTD）相比，对于其导致早发性痴呆（early-onset dementia，EOD）的关注及研究仍很少。

EOD是65岁以前发病的认知障碍，其在45～65岁人群中的发病率为67/100 000～81/100 000，并且每年每100 000人中新增8.3～11.5例EOD患者[2]。EOD患者占所有痴呆患者的比例在各个国家有所差异，在西班牙为10.3%，在英国和日本为28%～29%，在巴西则高达46.6%[3-4]。这些在所有痴呆患者中占相当高比例的EOD患者往往正处于人生中最具生产力的阶段，必须持续工作以赡养家庭，因此EOD对于个人、家庭和社会的影响较晚发性痴呆（lateonset dementia，LOD）更为深远。在临床实践中，虽然早已认识到认知障碍会给65岁以下人群带来重大影响，但目前的大多数研究仍集中于LOD[2]。

研究表明，EOD最常见的2大病因为AD和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）[5]，一些研究甚至发现VaD才是导致EOD的最主要病因[6]。SVCI是VaD的一种主要亚型，但目前对早发性SVCI的关注度不够，相关研究也很少，因此本文对早发性SVCI的流行病学、危险因素、临床及影像学特征、鉴别诊断和治疗进行综述，以期提高临床医师对早发性SVCI的认识。

1 早发性SVCI流行病学

既往研究发现，早发性AD占所有AD的5.5%[7]，而早发性FTD在FTD中所占比例高达60%[8]。目前对早发性SVCI的关注较少，而针对早发性SVCI患病率的流行病学研究则更少。2016年JANG等[9]的研究纳入142例SVCI患者，其中早发性SVCI患者占21.1%（30例），显示早发性SVCI患病率介于早发性AD与早发性FTD之间，但这一结果仍待更多大样本流行病学研究的证实。

2 早发性SVCI危险因素

2.1 早发性SVCI的非遗传性危险因素

研究证实，虽然大多数常染色体显性遗传性痴呆患者的发病年龄早于65岁，但这部分患者只占EOD患者的极少部分。绝大多数EOD是散发性的[10]，而非遗传性危险因素在EOD的发病中发挥着重要作用。

SVCI由颅内广泛性SVD引起。散发性SVD的已知危险因素包括年龄、高血压、高脂血症、高体质量指数、高浓度空腹血糖、吸烟、淀粉样变性、炎症和免疫介导以及静脉胶原化等[11]。既往研究认为，高血压是SVD最主要的血管危险因素，升高的血压不仅会明显损害缺血性脑白质微结构的完整性，也会损害外表看似正常的白质，从而引起认知功能下降及一系列临床结局[12]。高血压对SVD的影响呈时间依赖性。研究发现，当高血压的发病时间较痴呆提早10年以上时，罹患痴呆的风险明显增加；而在痴呆发生前10年内发病的高血压对认知功能下降无明显影响[13]。因此，中年人罹患高血压会引发SVD，但对早发性SVCI的影响可能是有限的；并且，高胆固醇血症和糖尿病对认知功能的影响亦是如此，罹患高胆固醇血症和糖尿病的中年患者的痴呆风险无显著增加。由此可见，早发性SVCI人群的血管危险因素相对少见[14]，而脑血管疾病的危险因素可能需要历经较长时间才能有所影响。

另有研究发现，教育对EOD有显著影响，在控制所有其他的相关危险因素后，教育年限每增加1年，EOD发病风险下降13%；当教育年限较少且从事的主要终身职业的复杂程度较低时，EOD发病风险的增加更为显著，而复杂程度较高的职业可以降低EOD发病风险[15]。

总之，非遗传性危险因素在EOD的发病中具有一定的作用，但是与晚发性SVCI或早发性AD相比，这些因素在早发性SVCI发病中的相对重要性及其引发风险的机制可能有所不同。目前仍未阐明引发超早期痴呆症状的最主要原因，因此有待继续研究。

2.2 早发性SVCI遗传因素

2.2.1 单基因疾病的致病基因

在神经退行性疾病中，EOD更可能由遗传因素所致，而寻找散发性SVD致病基因的最简单且有效的途径是对单基因疾病进行研究。目前明确可知有7种单基因疾病可导致散发性SVD，包括常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、 常 染 色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、Ⅳ型胶原基因突变（包括脑桥常染色体显性遗传性微血管病伴白质脑病）、视网膜血管病伴白质脑病、法布里病、遗传性脑出血合并淀粉样变性以及叉头框C1基因突变[16]。虽然这些遗传性脑SVD的病机不同，但脑SVD可显著影响皮质下痴呆的发病，其中CADASIL是最常见的单基因型脑SVD。在65岁以下的患者中，2%的腔隙性脑梗死和白质病变是由CADASIL所引起，其致病基因是位于19p13.1号染色体上的Notch3基因，目前已发现＞150个基因突变[17]。一项研究调查了1 350例腔隙性脑梗死患者和3 670例缺血性脑卒中合并白质病变患者4种常见的Notch3基因单核苷酸多态性对SVD的影响，结果发现常见的Notch3基因突变与散发性SVD无显著相关性[18]。有关其他发病率更低的单基因疾病的致病基因与SVD的相关性，目前尚缺乏较大样本量的研究，但推测其相关性可能被低估[19]。这些单基因疾病对于早发性SVD的发病可能具有更重要的影响，有待进一步研究。

2.2.2 载 脂 蛋 白 E（apolipoprotein E，ApoE）基因

除单基因疾病的致病基因以外，早发性SVCI基因研究的热点还包括ApoE基因。研究表明，ApoEε4基因与淀粉样蛋白增多以及皮质变薄和认知功能下降速度加快有关，而ApoEε2基因则与淀粉样蛋白减少以及皮质变薄和认知功能下降速度减缓有关[20]。多项研究发现，晚发性AD患者的发病年龄与ApoEε4基因存在显著相关性[21]，而ApoE基因与SVCI发病年龄的相关性则尚不可知。RYU等[22]的研究纳入61例SVCI患者（其中42例为脑白质病变型，19例为腔隙性脑梗死型）、112例AD患者（其中16例为早发性AD，96例为晚发性AD）以及年龄、性别和教育程度与患者相匹配的284例正常对照者，对所有患者均进行ApoE基因多态性检测。结果发现，与正常对照者相比，SVCI患者3个ApoE等位基因（ε2、ε3和ε4）所占比例均无明显升高，即使按脑白质病变型和腔隙性脑梗死型分别进行分析，也未见显著差异；线性回归分析发现ApoEε4基因仅在晚发性AD患者中与发病年龄较早呈显著相关性，而ApoEε2基因和ApoEε3基因与3组的发病年龄均无显著相关性[22]。因此，该研究认为ApoE基因多态性与SVCI发病年龄无显著关联[22]。另一项研究纳入72例SVCI患者（其中19例为ApoEε4基因型，42例为ApoEε3基因型，11例为ApoEε2基因型）；随访3年后，发现ApoE ε2基因对SVCI患者的认知功能具有保护作用，但是ApoEε2基因的保护作用是否足以影响SVCI的发病年龄，仍有待进一步研究[23]。

散发性SVD或许是由更为复杂的遗传方式所导致，这一推测可能更为合理。多个小的遗传变异因素的叠加可能更易诱发疾病。此外，许多危险因素如高血压、血脂异常和吸烟习惯等，部分也是由基因决定的，从而使临床情况更得更为复杂[24]。

3 SVCI的临床及影像学特征

在大多数的神经退行性疾病中，发病年龄决定了临床及影像学特征。既往研究表明，AD和FTD的早发性与晚发性患者之间的病变特征、皮质萎缩形式以及认知功能变化均存在差异[25-26]。然而，有关早发性与晚发性SVCI患者的临床及影像学特征的比较研究则极少。

3.1 SVCI的影像学特征

2016年JANG等[9]的研究纳入30例早发性SVCI患者和112例晚发性SVCI患者，对2组患者进行脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）检查以及基因检查，比较2组患者的病变负担（包括SVD和淀粉样变性）和脑内结构（如大脑结构网络、皮质厚度和海马体积等）的变化情况；研究发现，早发性和晚发性SVCI患者的病变负担不同，早发性SVCI患者具有更重的SVD负担，且更有可能表现为单纯的SVD病变，而晚发性SVCI患者的淀粉样变性更为严重，且更有可能是混合性病变。这一研究结果与既往研究的结果一致，即年龄是混合性痴呆的高危预测因素，淀粉样蛋白的沉积随着年龄的增长而不断增加[27]。该研究还发现，早发性和晚发性SVCI患者的ApoE ε4基因携带率无显著差异，由此支持年龄可能影响晚发性SVCI患者淀粉样蛋白高负荷的结论；早发性SVCI患者的症状性脑卒中以及肥胖的发病率更高，且多发性腔隙性脑梗死的数量较晚发性SVCI患者明显增多[9]。由此推测，早发性SVCI患者必须累积更加广泛的血管负担才能引发一定程度的认知障碍，这与年龄相关的认知功能储备假说相一致，即功能储备较好的年轻患者如果要发生同样严重的认知障碍，则需要具备更为严重的病变负担[25]。JANG等[9]的研究还发现，早发性与晚发性SVCI患者脑内结构的变化存在差异，其中早发性SVCI患者大脑网络结构的破坏更为广泛，这可能与更多的腔隙灶有关。推测其原因，可能是腔隙灶通常位于额叶深部的白质或基底节，侵入前额叶皮质下环路，从而导致额叶结构网络中断[28]。反之，晚发性SVCI患者的皮质（尤其是颞叶皮质）更薄、海马体积更小，这些都可能与淀粉样蛋白负荷增加有关。这一发现与既往研究的结果一致，即淀粉样蛋白负荷较重的患者，其大脑颞叶和海马的萎缩也更为严重[29]。

3.2 SVCI的临床特征

2016年的一项研究发现，虽然早发性与晚发性SVCI患者的总体认知功能和记忆功能无显著差异，但早发性SVCI患者的额叶执行功能更差，2者的认知损害特征也不同[9]。研究表明，腔隙灶的数量可以影响记忆和额叶执行功能，但淀粉样蛋白负荷仅影响记忆功能[10]。因此，早发性SVCI患者更为严重的额叶执行功能障碍可能是由上述病变差异所致，早发性SVCI患者更多的腔隙灶数量可导致额叶结构网络破坏以及额叶执行功能障碍。此外，既往研究发现腔隙灶数量与额叶功能障碍有关，但与腔隙灶的位置无关[28]。SVD可中断前额叶皮质下环路，使背外侧前额叶与皮质下区域失去连接，从而导致执行功能障碍[29]。因此，早发性SVCI患者的SVD负担更大，可引发额叶执行功能障碍。然而，有研究发现早发性与晚发性SVCI患者的记忆功能无显著差异[9]，推测可能是由于晚发性SVCI患者更重的淀粉样蛋白负荷虽足以引发皮质结构的改变，但不足以导致认知特征出现差异。其他可能的原因包括早发性与晚发性SVCI患者疾病负担的差异对记忆功能的影响相似，既往研究也证实SVD对记忆和额叶执行功能均有不良影响[30]。

4 SVCI的鉴别诊断

一项研究纳入2005—2007年3个医学中心的3 473例患者，其中811例（23.4%）为EOD患者；在EOD的病因中，AD占22.3%、VaD占15.9%、FTD占9.7%、酒精相关性痴呆占9.4%、外伤性脑损伤占3.8%、亨廷顿病占3%[5]，而后4种病因在EOD中所占比例显著高于在LOD中所占比例。研究早发性SVCI的主要挑战之一就是要与2种主要的EOD（即早发性AD和早发性FTD）进行鉴别。

4.1 早发性SVCI与早发性AD的鉴别

从AD的病因来看，主要病因是位于第14号染色体上的早老素1（presenilin 1，PSEN1）基因发生突变，该基因突变也可能涉及第21号染色体上淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因编码的淀粉样β前体蛋白[7]。晚发性AD患者中仅6%为非遗忘型，而早发性AD患者中有1/3为非遗忘型。非遗忘型以视空间和语言障碍为主要表现。早发性AD患者的顶叶皮质在早期即可出现新皮质神经斑块而表现为视知觉障碍，这与晚发性AD患者典型的缓慢进展的记忆损害有所不同[5]。早发性AD的进展较晚发性AD更为迅速，且皮质功能损害、皮质萎缩和代谢障碍也更为严重[31]。新的AD诊断标准强调了新的生物标志物在早期诊断中的重要性[32]。目前采用的3种脑脊液生物标志物包括Aβ42减少、总Tau蛋白增加以及磷酸化Tau蛋白增加。HANSSON等[33]报道，总Tau蛋白结合Aβ42诊断痴呆前AD的敏感度高达95%，特异度高达83%。BATEMAN等[34]发现，脑脊液Aβ42浓度在首次症状出现前25年已有所下降，而Tau蛋白浓度在首次症状出现前15年即可开始增加。近年来，随着分子成像技术的迅速发展，淀粉样蛋白标志物11C-匹兹堡复合物B（Pittsburgh compound-B，PIB） 和 [18F]AV-45标志物可显示淀粉样斑块，[18F]-FDDNP可显示神经纤维退化和淀粉样斑块。在AD症状出现前15年即可发现11C-PIB摄取增加[35]。由于SVCI的临床病程缓慢且呈进行性加重，因此单凭临床病程无法与AD相鉴别。随着生物标志物和分子影像学技术的进步，可提高早发性AD诊断的精准度。

4.2 早发性SVCI与早发性FTD的鉴别

早发性FTD是EOD的第3大病因[5]。早发性FTD通常在45～60岁发病，40%的患者有家族史，其中1/2为常染色体隐性遗传，且家系内的临床表现多样；主要病因是第17号染色体上Tau基因发生突变[36]；以行为障碍、人格改变以及失去同情心和动力为主要临床表现；典型的影像学特征表现为非对称性额颞叶萎缩。早发性FTD在临床上主要有3种表现形式：行为变异型 FTD（behavioral variant FTD，bvFTD）、原发性进行性非流利性失语（progressive nonfluent aphasia，PNFA）和语义性痴呆（semantic dementia，SD）。早发性FTD中以bvFTD最为常见，而晚发性FTD中以PNFA最为常见。早发性FTD患者的认知功能损害更为严重，失去计划和判断能力可能导致患者在早期即放弃工作[25]。虽然目前不能通过病理诊断以确诊FTD，但早发性SVCI与早发性FTD的临床及影像学特征仍为鉴别诊断提供了依据。

4.3 早发性SVCI与其他变性疾病的鉴别

早发性SVCI应与少见的路易体痴呆、亨廷顿病、皮质基底节变性、朊蛋白病等进行鉴别。此外，在诊断EOD时，还应排除酒精相关性痴呆、感染性疾病（如获得性免疫缺陷综合征和梅毒等）、炎症、自身免疫性疾病（如多发性硬化、干燥综合征、原发性中枢神经系统血管炎和边缘性脑炎等）以及代谢性疾病（如肝豆状核变性、神经元蜡样脂褐质沉积症等）[35]。

5 早发性SVCI的治疗

由于目前尚未阐明早发性SVCI的病因及发病机制，因此缺乏特异性的靶向治疗药物。当前采用的治疗方法包括认知训练、控制危险因素（如控制高血压等）以及对症治疗（如使用胆碱酯酶抑制剂等）。期待在不久的将来，能够成功研发新的针对脑小血管的靶向药物，从而为早发性SVCI患者提供更为合适的治疗。

6 结论及展望

发病年龄可能是导致神经退行性变性认知障碍患者的临床表现和疾病进展存在差异的因素之一。当前，EOD的研究热点集中于AD和FTD。虽然SVCI是VaD的主要亚型之一，但对于早发性SVCI的关注和认识却极为有限。早发性SVCI患者的认知损害可能受到多方面因素的影响，包括非遗传性和遗传性因素。早发性与晚发性SVCI的临床及影像学特征存在差异，且疾病负担、大脑结构改变及认知特征亦存在差异。今后，应进一步开展有关早发性SVCI的研究以探寻导致早发性SVCI患者认知损害的新线索，以期提高此类EOD患者的生活质量，从而减轻疾病对个人、家庭及社会带来的负担。