中暑伴随的凝血功能紊乱

高铁婴 杨文超 宋青

中暑是指人体在高温环境下，由于水和电解质丢失过多，散热功能衰竭引起的以中枢神经系统和心血管功能障碍为主要表现的热损伤疾病。热射病（heat stroke，HS）是中暑中最严重的阶段，具有发病急、病死率高等特点[1]。中暑患者普遍存在凝血功能障碍，且凝血功能障碍与预后具有相关性[2]。其中重度中暑患者凝血功能异常发生率较高，出现早并对患者的预后起决定性作用，继发的其他脏器功能损害与也凝血机制的异常有关[3]。

1 中暑患者凝血功能变化

研究表明，中暑合并凝血功能障碍可能的原因是高热同时激活凝血及纤溶系统[4]，表现为凝血时间延长，凝血因子水平下降及血小板计数的改变，抗凝血系统受抑制，纤溶系统功能紊乱，并且这些改变与预后相关。

1.1 凝血系统的激活

在热射病发病的同时凝血系统随之激活，其中“外源性凝血途径”的激活在中暑相关凝血功能障碍的发生过程中起着主导作用。中暑导致炎症因子产生增加、血管内皮细胞损伤、白细胞被激活后大量组织因子（TF）释放入血，通过激活VII因子从而启动外源性凝血系统[5]。另外，热射病时，血管内皮细胞损伤，内皮下胶原纤维暴露，从而激活因子XII，启动内源性凝血途径[6]。内源性凝血途径的激活使得凝血酶持续生成，血小板聚集，凝血因子消耗增加，凝血系统的活跃得以维持。

1.2 血小板的激活和消耗

我国的学者发现，热射病患者会出现血小板计数减少，功能不良，伴随着凝血和纤溶的活化[7]，另外有学者发现热水浴（42℃）可以引起受试者血小板减少[8]。叶君等观察到在中暑后患者有75.7%患者出现血小板计数异常，并且随着时间的推移和病情的进展，血小板计数呈下降趋势[9]。研究表明，单纯的血小板值降低和中暑患者预后相关[4]。

1.3 生理性抗凝血系统受损

机体的抗凝血系统主要由蛋白C（Protein C，PC）系统、抗凝血酶（antithrombin，AT）、组织因子途径抑制剂（tissue factor pathyway inhibitor，TFPI）组成。中暑可引起抗凝血系统活性受损，受损程度因个体差异以及发病机制不同而表现各异。

蛋白C系统是体内重要的抗凝血系统，Liu CC等[10]发现热射病动物模型中PC水平下降，既往的研究也表明，热射病患者因为炎症因子释放增加，大量PC活化为APC，而APC的半衰期很短，导致PC消耗性降低[11]。

AT是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，是凝血酶和FXa的主要抑制剂。研究表明，在热射病发病的同时凝血系统被激活，AT的消耗增加，表现为循环中凝血酶-AT-III复合体水平增加，而AT-III浓度降低，低水平的AT可能与患者的预后不良有关[11]。

1.4 纤维蛋白溶解功能紊乱

纤溶系统是调节血栓形成的主要系统，其激活以纤溶酶产生为主要标志。中暑对纤溶系统的影响存在争议，有研究表明，热射病可引起纤溶相对减少，但另外的研究发现，重度热射病患者发病早期高凝和纤溶亢进同时存在，表现为纤溶酶-a2-抗纤溶酶复合体和D-dimer水平升高、纤溶酶原水平降低[4-5]。组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）是纤溶系统重要的激活剂，它促进纤溶酶原转化为纤溶酶，从而降解纤维蛋白原。而纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纤溶系统活性主要的生理调节物，主要灭活t-PA。早期的研究发现，将人脐静脉内皮细胞在37℃～43℃培养24小时，PAI-1的活性升高而t-PA的活性降低，而Tazawa H等的研究发现，高温环境下，早期内皮细胞PAI-1的合成增加，随着时间的推移，PAI-1的合成呈下降趋势[12]。动物模型的研究发现在热射病早期t-PA出现高度增长，其后，PAI-1才增高。凝血功能异常时纤溶抑制可能是PAI-1和t-PA增加不平衡的结果[13]。

中暑时纤溶系统活性被抑制使得凝血过程产生的大量纤维蛋白难以被及时降解，出现广泛的纤维蛋白沉积，加重了凝血-纤溶系统的失衡，进而加重组织损伤。随着温度的增高，微血管内纤维蛋白沉积伴随着血小板聚集增加，直到血小板和纤维蛋白沉积的速度小于消耗的速度才停止。这一过程中，凝血物质的大量消耗导致出血的风险增加，并可能最终导致死亡。

2 中暑合并凝血功能异常的发病机制

重症中暑合并凝血功能异常的发病机制目前尚不清楚，较有说服力的学说有如下几种：

（1）血液浓缩学说，高温使得机体脱水增加，血液浓缩，血液粘滞度变高，这些因素都增加了血栓形成的风险；（2）炎性因子学说：高温导致的热应激可以直接激活炎性反应系统，诱导大量中性粒细胞、巨噬细胞及单核细胞的活化，释放多重炎性介质和氧自由基，进而诱导炎症级联反应的产生[14]。2003年热浪席卷欧洲，期间的研究表明，凝血指标的改变和内毒素、炎症细胞因子等有密切关系，可能的机制是内毒素、炎症细胞因子激活了白细胞并损伤了内皮细胞，进而增强了凝血功能紊乱，导致DIC的形成[15]；（3）内皮细胞损伤学说：血管内皮细胞在维持凝血-抗凝血系统平衡起着重要作用，研究显示，热射病患者体内血管内皮细胞损伤的标志物-血液遗传性假性血友病因子抗原（v-WF）、可溶性E-选择素等水平升高[16]。表明热射病时血管内皮细胞损伤，凝血系统被激活，凝血因子和血小板被消耗，凝血-抗凝血系统的平衡被打破，进而引发DIC，造成多器官功能障碍和损伤；（4）肝功能损害：人体内大多数凝血因子及部分抗凝物质如纤溶酶原、PC、抗凝血酶（AT-III）等都在肝脏合成，肝脏还是很多凝血及纤溶过程中产物的清除场所。热射病时常合并肝功能损害，肝功能损害既可能是凝血功能障碍的结果（微血管血栓形成），也可能是凝血功能障碍的原因[17]；（5）热休克蛋白（Heat shock proteins，HSPs）：传统认为，热休克蛋白为细胞内蛋白，在机体遭受高温、缺氧、创伤等应激因素作用时常迅速增加，促进受损的蛋白修复，以减轻应激所造成的损害，但随着研究的进展，人们发现重度中暑时，细胞被诱导发生坏死和凋亡，大量HSP70释放入血[18]，同细胞内的热休克蛋白不同，循环中的eHSP70是机体免疫系统的激活剂，刺激单核/巨噬细胞释放炎症因子[19]，并进而激活凝血系统，另外，高热时细胞内HSP70水平下降，从而使内皮细胞缺乏保护而受损，加重凝血-抗凝血系统失衡[18]。

热射病时凝血功能障碍的发生机制复杂，多种因素相互作用，导致机体止凝血功能失衡、血管内广泛微血栓形成，加重了组织缺血缺氧，最终患者出现多器官功能障碍甚至死亡。已有的研究表明对凝血功能紊乱的发生和发展进行干预，可能是热射病的有效治疗措施[20]。