感染是如何一步步走到癌症的

你知道吗？超过20%的人类肿瘤都和病原体感染有关。但是为什么感染能控制，而恶性肿瘤的控制就很难？随着时间的推移，科学家们渐渐有了新的认识，那就是感染和肿瘤在表观遗传学上的改变。

1911年，Rous从生长肉瘤的鸟身上提取去细胞滤液，接种到健康鸟身上。他发现接种滤液的健康鸟也长了肿瘤。当时人们对病毒能引起肿瘤这一观点持怀疑态度，随后多年，这一发现渐渐地被人们遗忘了。直到55年之后的1966年，随着Rous被授予诺贝尔医学或生理学奖，科学界又再度开始关注这一现象。

1942年，Waddington首次提出了Epigenetics一詞，即表观遗传。不同于遗传，表观遗传主要研究基因型和表型的关系。

今天，人们认识到超过20%的人类肿瘤都和病原体感染有关，而架起感染和肿瘤间桥梁的正是表观遗传学的改变。

表观遗传学

通常，人们认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。然而，近年来的研究表明，生物从祖先基因组中所获得的生长、发育和进化信息并不仅仅是基因序列，在基因组DNA序列不发生变化的条件下，基因表达发生的改变也是可以遗传的，导致可遗传的表现型变化。这就是遗传学研究中一个相对较新的领域——表观遗传学（epigenetics）。

研究表明，表观遗传的后天修饰是可逆的，是可遗传的，在不改变核苷酸顺序的情况下，基因表达了可遗传的变化，通过改变染色质的紧密状态而实现，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA介导的基因沉默等。

致癌病毒：乙肝病毒、乳头状瘤病毒和EB病毒

在感染了人T细胞白血病病毒-I（HTLV-I）的细胞中，deBustros等人观察到在基因座控制区11号染色体短臂主要区域有异常甲基化作用，该区域包含抑癌基因。他指出在肿瘤的发生和发展过程中甲基化作用的增加和基因失活是非常重要的步骤。

目前研究最广泛的就是乙肝病毒、人乳头状瘤病毒和EB病毒对表观遗传的改变。

携带乙型肝炎病毒的人群患肝细胞癌的风险大约是正常人的100倍。

人乳头状瘤病毒与宫颈癌、头颈部癌症、乳腺癌都有关。

EB病毒，第一个确认的与人类癌症相关的病毒，与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金病有关。

Fernandez等人的研究指出，这三种病毒从急性感染发展为慢性感染，然后进展到癌前病变和侵袭性癌，甲基化一直处于进展过程。

幽门螺杆菌和“Epigenetic Field Defect”

幽门螺杆菌，革兰氏阴性菌，1991年被发现与胃癌有关。在1994年，国际癌症研究协会和世界卫生组织宣布幽门螺杆菌是一级致癌物质，目前65%的胃癌和全球5.5%的癌症均是由幽门螺杆菌引起的。

在感染了某种血清型幽门螺杆菌的患者中，胃黏膜里许多基因启动子的甲基化水平是未感染人群的5倍～300倍。在感染的粘膜中，异常甲基化和随后抑癌基因的沉默被发现与随后发生癌症的风险有很强的相关性。

为了检测在幽门螺杆菌感染和DNA甲基化之间的因果关系，Niwa等人用幽门螺杆菌感染蒙古沙鼠，5-10周后可检测到CpG岛甲基化，甲基化水平持续增高，大约持续到50周。一些CpG岛部位达到的甲基化水平大约比未感染的动物高10-200倍。当感染被清除时甲基化水平下降，但是同未感染的动物相比水平仍明显增高。用环孢素对试验沙鼠进行治疗，发现环孢素可以阻止炎症反应且异常的甲基化受到了阻止。该项研究证明，表观遗传学改变的发生是由于伴随细菌感染而产生的炎症反应引起的。

这些发现确立了“Epigenetic Field Defect”这一概念：由于感染引发DNA甲基化水平增加标志着这个基因座有较高的发生恶性转化的风险。

结语

微生物和肿瘤之间的相关性仍在不断地被揭露。随着从表观遗传现象的认识到对表观遗传学的深入研究，在未来通过改变表观遗传来治疗炎症、肿瘤将不再是一个概念，而是真正可以为人类所用。endprint