乳腺导管原位癌的现状与挑战

张 建 张晓辉

(赣州市人民医院 南昌大学赣州附属医院病理科，江西 赣州 341000)

乳腺癌是女性最常见的癌肿，占女性癌肿的28%，乳腺导管原位癌(DCIS)是非浸润性乳腺癌，占乳腺癌的10%～25%〔1〕。DCIS具有发展为浸润性导管癌(IDC)的倾向〔2，3〕，大多数学者认为，DCIS伴微浸润是IDC发展的一个中间阶段〔4〕。DCIS对患者没有生命危险，但会增加IDC发生的风险。临床随访发现导管内增生性病变与发生浸润性乳腺癌的危险性相关，普通型导管增生(UDH)是正常人的1.5倍，非典型导管增生(ADH)4～5倍，DCIS为8～10倍〔5〕。DCIS死亡主要原最初诊断DCIS时没有发现浸润癌，残留的DCIS发展为浸润癌或者乳腺其他部位发生了浸润癌〔6〕。

1 乳腺癌、DCIS相关概念

WHO将乳腺肿瘤按组织学分为：上皮性肿瘤、肌上皮病变、间叶性肿瘤、纤维上皮性肿瘤、乳头部肿瘤、恶性淋巴瘤、转移性肿瘤、男性乳腺肿瘤。上皮性肿瘤主要分为：浸润性乳腺癌、小叶瘤变、导管内增生性病变、微小浸润癌、导管内乳头状肿瘤、良性上皮增生。导管内增生性病变分为：UDH、ADH和DCIS。

关于DCIS的发生发展，Fitzgibbons等〔5〕在上世纪末提出“多阶段发生发展”模式，即正常乳腺上皮细胞→UDH→ADH→DCIS→IDC。多数学者认为此模式代表了乳腺癌发生发展演化的总体趋势，也有学者认为此模式过于简单，实际情况要复杂得多且存在不少旁路发展途径〔7，8〕。乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤〔9〕。DCIS即导管内癌，指异常和(或)异型的导管上皮细胞显著增生，尚未突破基底膜而仅局限于导管内的肿瘤性增生〔1〕。DCIS属于非浸润性癌。

2 DCIS分类、分级与意义

国外学者主要根据细胞核的分级、极化程度、多形性钙化、多中心性坏死等指标对DCIS进行分类〔10，11〕。我国学者普遍认为可以根据核级及有无坏死的VanNuys组织学分级分类方法将DCIS分为低级DCIS(Ⅰ级)、中级别DCIS(Ⅱ级)、高级别DCIS(Ⅲ级)。按照组织形态结构分为粉刺型、微乳头型、乳头型、实性和筛状型。这种分类对预测DCIS的生物学行为特别是相关的局部复发没有太大的辅助价值，但可以肯定的是，粉刺型DCIS具有较高的危险性。粉刺型DCIS一般伴有低分化是其危险性较高的主要原因〔7〕。对DCIS的分类尽管没有公认的标准，但是，越来越多的医生达成共识：准确判断级别比判断形态学改变对疾病良恶性的判定更重要，病理诊断中应报告核级别(低、中和高级别)、有无坏死(粉刺型或点状型)、细胞极性和结构类型等特征〔12〕。对肿块范围小、病理分级较低、无淋巴结转移的DCIS，临床医生更倾向于行单纯手术切除或保乳手术治疗，术后并不辅以化疗或内分泌治疗；对于伴有间质内浸润的DCIS在单纯手术切除或保乳手术治疗后，根据情况决定是否辅以化疗或内分泌治疗〔13〕。

3 DCIS病理特征

DCIS的主要病理改变是乳腺导管或终末小叶单位内的上皮细胞受物理、化学、生物因素的影响而导致肿瘤性增生，但尚未突破管壁基底膜向导管周围间质浸润，基底膜完整无破损〔14，15〕。临床表现为可触及的包块、病理性乳头溢液，乳头Paget病。肿瘤小或呈“隐匿状态”，早期不易察觉，多因其他病变在切除的乳腺组织内偶然镜下发现。

3.1低级别DCIS(Ⅰ级) 低级别DCIS由乳腺上皮细胞增生所致，具有导管腺上皮细胞的特征。低级别DCIS的结构异型性具有两种形式：筛孔及其变形；细胞和细胞核均匀分布。前者体现肿瘤细胞的极化现象，后者反映细胞之间缺乏黏附性〔16〕。细胞学特征：细胞质丰富，嗜酸性；核大小一致，大部分细胞核呈圆形或卵圆形、深染、核方向一致〔17〕；核仁不明显，核分裂象罕见。细胞学一致性是低级别DCIS细胞的最重要特征，但不是判断低级别DCIS的唯一标准〔16〕。结构特征：呈拱桥、微乳头、筛状及实体型等组织构型排列〔16〕。

3.2高级别DCIS(Ⅲ级) 癌细胞间的特征明显，细胞间异型性显著〔16〕。细胞学特征：细胞核大且多形性，含有不规则的染色质，核方向通常不规则〔17〕。结构特征：癌细胞常呈实性片状生长或伴有不规则腔隙；但也可形成筛孔状结构、小梁状结构或罗马桥结构；有时可形成微乳头状结构，甚至仅呈单层或双层细胞生长；常见细胞黏附性缺失、坏死、核分裂象〔16〕。

3.3中级别DCIS(Ⅱ级) 介于低级别DCIS和高级别DCIS之间。癌细胞增生形成实性片状结构、筛状结构及其变形及微乳头状细胞簇；中级别DCIS细胞具有恶性细胞学特征，出现筛状结构及其变形及微乳头状细胞簇有助于恶性诊断〔16〕。Ⅰ级和Ⅱ级DCIS生长趋势相对较慢，Ⅲ级DCIS细胞具有明确无误的恶性特征〔16〕。目前，主要用病变大小来区分ADH和DCIS，但还没有广泛接受的区数值。Page等〔18〕最初提出，具有低级别DCIS的全部特征存在于至少2个独立的管腔内，才可诊断为DCIS，否则就归为ADH。随后Tavassoli等〔19〕提出，具有低级别导管原位癌全部特征但大小<2 mm时应诊断为ADH。最近，Page等〔20〕建议将2～3 mm作为二者的区分数值。必须强调，大小标准仅适合用于ADH和低级别DCIS的区分，中/高级别DCIS应诊断为DCIS，即使病变仅见于一个导管内〔21〕。ADH与UDH的诊断由免疫组化来鉴别，若增生的上皮细胞CK5/6表达阴性则支持ADH，若上皮细胞CK5/6免疫染色镶嵌样表达则更倾向于UDH诊断〔21〕。

4 临床治疗

4.1手术治疗 法国一项研究〔22〕表明：对病灶<2 cm和>2 cm的DCIS患者，选择全乳切除术的比率分别是10%和72%。也就是说，病灶大小对于手术方法选择有参考意义。Lambert等〔23〕建议，肿瘤直径≥4 cm、多病灶、多中心性、多次切除后仍然复发、术后不适宜化疗的患者行全乳切除术；肿瘤直径≤3 cm且无多中心性病灶患者采用保乳术(BCS)联合术后化疗；对肿块3～4 cm的患者处于临界范围，需综合多方面因素决定治疗方案。

4.2放射治疗(RT) 对于适宜RT的患者来说，RT对其疾病的恢复与控制有帮助作用。Houghton等〔24〕研究表明：保乳术后辅助RT与单纯行保乳术两者对比，前者能使DCIS的复发率降低大约50%，保乳术后辅以RT与全乳切除术对比，两者的疗效几乎相同。Holmberg 等〔25〕研究表明，DCIS患者进行BCS术后联合放疗和单纯行全乳切除术的疗效差不多。成宏等〔26〕研究表明，BCS术后联合RT和单纯行全乳切除术10年的局部复发率和总生存率比较差异均无统计学意义。张庆德等〔27〕研究表明，将BCS术后联合RT与乳房全切进行比较，表明两者在局部复发和远处转移率差异均无统计学意义。由此可知，RT可以减少保乳术后复发率，对于需保乳治疗者有辅助作用；保乳术后辅助RT与乳房全切疗效几乎相同。但放射对患者有一定的毒副作用，对于无须保乳、不适宜RT患者可以选择乳房全切术。

4.3内分泌治疗 雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的含量可以作为内分泌治疗的参考指标。若癌细胞中ER含量高，做免疫组化后ER、PR阳性，内分泌治疗疗效明显。三苯氧胺系非甾体激素的抗雌激素药物，其结构式与雌激素相似，可在靶器官内与雌二醇争夺ER，三苯氧胺、ER复合物能影响DNA的转录，从而抑制癌细胞的生长〔29〕。临床应用表明，该药物可降低乳腺癌术后复发及转移，对ER、PR阳性的绝经后妇女效果尤为明显。新近发展的芳香化酶抑制剂能抑制肾上腺分泌的性激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低雌二醇，达到治疗的目的，但其长期疗效尚未明确，仍需进一步研究。

5 DCIS的预防

在乳腺癌的早期阶段，由于 DCIS 起病隐匿，临床症状并不是明显〔28〕。多是在洗澡或更衣时无意中发现乳房部位有肿块就诊，根据罗小兵等〔29〕对36例 DCIS 临床及病理分析的研究中发现，我国女性群体对乳腺的保健意识不强，大部分患者是发现乳房部位出现异常包块寻医就诊。调查显示随着乳腺超声、乳腺钼靶、乳腺磁共振等影像学技术的应用，DCIS 的检出率逐渐增高〔30〕。尤其近年来，结合乳腺超声、钼靶X线摄片、乳腺磁共振等进行立体定位空心穿刺活组织检查在临床上应用逐渐增多，对DCIS的检出有重要意义。因此，定期检查对DCIS的早期诊断、早期治疗、减少伤残率和死亡率有帮助作用。

6 DCIS研究现状与前景

尽管，目前医护工作者对DCIS的认识有所提高：存在于IDC中的多种遗传和表观遗传变化也在DCIS中存在〔31〕，大部分与浸润性乳腺癌相关的分子改变在DCIS中早已发生，但还没有发现与浸润性癌特异相关的基因，在DCIS发展为浸润性乳腺癌的过程中，与血管生成、黏附、细胞运动和细胞外基质组成相关的基因可能会发生差异性表达〔32〕。

科研工作者已经证实：由于患病原因的多样性和DCIS的异型性以及坏死特点，DCIS具有发展为IDC的可能〔33～35〕。但是对于具体的可能性大小的预测指标并没有达成共识。2010年9月份美国癌症中心(ACS)和美国国家癌症研究所(NCI) 组织了一次大规模的会议来讨论关于DCIS目前所面临的医患沟通、治疗方案等方面的问题，并对以后的研究方向提出了建议。事实证明患者、医护工作者和科研工作者对于DCIS的诊断、治疗和并发症等方面缺少清楚的认识〔36〕。为此，科研工作者开展了乳腺癌癌前病变的研究。癌前病变研究对于DCIS的早期诊断和个性化治疗起着重要的作用，癌前病变研究包括：基因改变和上皮细胞异型性改变等研究〔1〕。

因为DCIS具有未发生浸润及其良好的预后性等特点，一些专家建议将DCIS 中“癌”一词去掉，这样可以减轻患者的焦虑〔37〕，焦虑的减轻对患者疾病的恢复和控制有帮助。然而，要想对患者提出更具体合适的个性化治疗方案，需要对疾病风险和生物学行为做进一步的预测；疾病生物学行为的不确定性给治疗决策带来战，对患者疾病的恢复和控制也有影响〔38〕。目前急需通过分子水平对相关生物标记物的研究来评估DCIS进展为IDC的危险性，对DCIS的何种病变会进展为浸润性病变及浸润时间做出预测，从而更好地为乳腺癌外科手术方案的选择提供指导，避免过度治疗。