简述黄连解毒汤的药理作用及临床应用*

王宸罡，齐 新，王 丽，崔换天，边育红

（1．天津中医药大学，天津 300193；2.天津市人民医院，天津 300121；3.天津市第二人民医院，天津 300192）

黄连解毒汤为清热剂，清热解毒之代表方。由黄连9 g，黄芩6 g，黄柏6 g，栀子9 g组方，主治三焦火毒所致大热烦躁，口燥咽干，热甚发斑，身热下利等症[1]。黄芩、黄连、黄柏配伍清泻三焦火毒，栀子引邪从小便而出。临床常用于治疗泌尿系感染、胆道感染、脓毒血症等。现代药理研究证明，黄连解毒汤具有多种，诸如抗炎，抗肿瘤，调节血液系统，保护神经元等药理作用[2]，并且随着研究的不断深入，黄连解毒汤发挥药理作用的相关机制也逐渐被研究人员发现，并逐渐投入到临床应用中，临床适应证范围正在被拓宽。

1 药理作用研究

1.1 抗炎作用 核因子-κB（NF-κB）在炎症反应的进程中发挥重要作用，可以上调相关基因的表达，从而引起基膜通透性损伤和基膜增厚。姜萍等[2]在大鼠实验中发现，与对照组相比，黄连解毒汤能够显著降低心肌细胞NF-κB的阳性表达，发挥其抗炎作用。付晓春、陈红等[3-4]发现，黄连解毒汤可降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-1β 的水平，减少NF-κB的活化，继而抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应，实现对缺血再灌注心肌的保护有研究表明，与正常组织相比，动脉粥样硬化病变组织中，活化的NF-κB水平明显升高，进而上调IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等细胞因子的表达，黄连解毒汤中能够显著降低上述细胞因子的表达，提示其抗炎作用可能与抑制NF-κB的活化有关。董静等[5]发现黄连解毒汤能通过与脂氧化酶（LO）通路多位点作用，从而抑制大鼠腹腔巨噬细胞释放白三烯A4水解酶（LTA4H），5-LO，15-LO等炎症细胞因子。另有研究表明，黄连解毒汤含药血清不仅能抑制非致炎状态下中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，而且能抑制致炎因子所诱导的中性粒细胞与血管内皮细胞黏附作用增强，这可能是其抗炎作用机制之一[6]。

1.2 抗菌作用 黄连解毒汤对多种呼吸道和消化道常见治病菌有抑制作用[7]。黄莲解毒汤乙酸乙酯提取物（EAHD）[8]可有效抑制光滑念珠菌，并呈现浓度依赖性。黏附相关基因EPA1、EPA6、EPA7经EAHD干预后，表达量分别降低了2.05，2.52，3.33倍，提示其抗菌作用可能通过抑制黏附相关基因的表达，抑制光滑念珠菌黏附来体现。黄连解毒汤对须癣毛癣菌和白念珠菌具有良好的抑菌作用，与西药联合应用时体现出协同性[9]。朱小明等[10]在研究中发现，经黄连解毒汤作用7 d后，体外培养的铜绿假单胞菌未形成被膜，黏液质分泌减少，菌体形态清晰，菌数减少，表明黄连解毒汤具有显著的抗菌作用，该作用与抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成有关。

1.3 抗氧化作用 黄连解毒汤的抗氧化作用主要与多羟基黄铜苷相关[11]。研究表明，黄连解毒汤能够抑制大鼠缺血再灌注心肌细胞丙二醛（MDA），促进超氧化物歧化酶（SOD）的表达，减轻心肌细胞脂质过氧化反应程度，提高心肌细胞清除氧自由基的能力，发挥抗氧化作用[12-13]。体外给药能明显抑制由H2O2产生的，对PC12细胞的过氧化损伤，与浓度呈正相关[14]。吴彦等[15]探讨了黄连解毒汤有效部位对多发性脑梗塞（MCI）大鼠脂质过氧化损伤保护作用，结果发现，黄连解毒汤有效部位对脂质过氧化损伤有显著保护作用，其机制可能与降低一氧化氮（NO）含量、抗过氧化作用有关。

1.4 降血糖、血脂作用 王修彬等[16]研究发现，高剂量黄连解毒汤可促进2型糖尿病大鼠胰岛素的分泌，纠正异常的脂质代谢，发挥其降糖、降脂作用。欧阳学认等[17]发现，黄连解毒汤可有效降低高糖高脂饮食小鼠的血糖水平，与对照组及其他拆方组相比，总胆固醇和甘油三酯水平均较低，效果显著。TNF-α是转录因子NF-κB的调节产物之一，在2型糖尿病的进程中，会干扰胰岛素的信号转导，抑制葡萄糖的转运，也能促进脂肪细胞游离脂肪酸（FFA）的释放。黄连解毒汤能够抑制NF-κB信号通路，下调TNF-α的表达，解除TNF-α对胰岛素的抵抗及脂质代谢的影响，调解血糖血脂趋向与正常水平[18]。另外，黄连解毒汤能够抑制炎症因子的释放，改善炎症反应环境，减少胰岛B细胞的损伤，促进胰岛素分泌功能的恢复[19]。

1.5 抗脑缺血作用 姜莉莉等[20]研究黄连解毒汤对全脑缺血小鼠的作用发现，对缺血所致损伤的海马神经元具有保护作用，可改善神经元细胞形态及神经元密度，提升小鼠学习记忆能力，其机制可能与增加海马组织脑血流量，抑制炎症反应有关。陈美丽等[21]通过对脑缺血大鼠灌胃黄连解毒汤后发现，与对照组相比，灌胃组大鼠NF-κBp65阳性细胞数目减少，并且随着灌胃时间的增加，黄连解毒汤对NF-κBp65阳性细胞的抑制作用逐渐增强，脑组织匀浆中的NF-κBp65mRNA表达量较对照组明显降低，分析其可能通过抑制炎症相关因子NF-κB p65的表达，减轻脑缺血区域的炎症反应来发挥抗脑缺血的作用。星形胶质细胞在维持神经系统稳态中发挥重要作用，但是星形胶质细胞过度活化则会造成对神经元细胞的毒性作用，黄连解毒汤能作用于神经胶质细胞，抑制其过度活化，调节星形胶质细胞间的信号转导，减少胶质细胞过度活化对半暗区神经元的损伤[22-23]。

1.6 抗肿瘤作用 孙健等[24]的实验研究发现，黄连解毒汤体内对S180、MFC小鼠移植瘤有一定的抗肿瘤活性，体外对小鼠S180、小鼠MFC、人胃癌SGC-7901、人肝癌SMMC-7721等4种肿瘤细胞也具有抑制作用。细胞凋亡是化疗药物杀伤肿瘤细胞的共同通路，抑制肿瘤细胞的黏附性转移，有利于药物对肿瘤发挥作用。黄连解毒汤70%醇提物能促进MDR模型小鼠体内细胞凋亡相关因子Fas和Trail的表达，帮助恢复和建立完整的肿瘤细胞凋亡通路，促进肿瘤细胞凋亡，并降低黏附因子CD54的表达，降低肿瘤细胞的转移侵袭性，发挥抗肿瘤作用[25]。血管形成在肿瘤的生长过程中，起到了重要的作用，抑制肿瘤新生血管的形成成为抗肿瘤领域中新的切入点。孙燕、张梦月等[26-27]研究中发现，黄连解毒汤能够抑制小鼠S180血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达水平，减少肿瘤新生血管的形成，发挥抗肿瘤作用。

1.7 调节肠道菌群作用 罗海华等[28]在研究中发现，黄连解毒汤可以下调肠球菌和大肠埃希菌等有害菌的菌群数，而对乳酸杆菌、双歧杆菌等正常菌群无较大影响，提示黄连解毒汤可作为肠道菌群调节剂。有研究表明，肠道菌群与脂质代谢具有密切的联系，高脂饮食可能改变肠道菌群的结构，从而诱导高脂血症的发生，黄连解毒汤可以发挥调节肠道菌群的作用，抑制脂质代谢菌群异常生长，促进新的、稳定的肠道菌群结构发生[29]。

1.8 免疫调节作用 杨文军等[30]的实验研究结果显示，与模型组相比，治疗组脾质量、脾指数升高，结果具有统计学意义，CD4+/CD8+比值显著升高。黄连解毒汤调节辅助性T细胞和毒性T细胞的比值，使该细胞亚群趋向于平衡，恢复细胞免疫的功能。

2 临床应用研究

2.1 治疗2型糖尿病 张锡涛[31]在对2型糖尿病的临床观察中，将260例2型糖尿病患者随机分为两组，对照组给予二甲双胍，观察组合用二甲双胍与黄连解毒汤，治疗3个月后，观察组临床总有效率为90.77%，与对照组相比有效率显著升高。纤维蛋白原（FBG）、餐后 2 h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）等血糖指标均显著降低。与对照组相比，观察组各血糖指标下降程度增加，结果具有统计学意义。张丽丽[32]使用随机平行对照方法，将74例热盛伤津初发2型糖尿病住院患者随机分为两组，对照组应用二甲双胍和阿卡波糖，治疗组在对照组基础上合用黄连解毒汤。总有效率为94.59%，明显优于对照组。且无严重不良反应出现，提示合用黄连解毒汤应用于2型糖尿病的治疗安全有效。

2.2 肛周脓肿术后愈合 杨凌玉[33]在对148例肛周脓肿患者临床疗效的观察中，发现观察组临床总有效率为94.59%，显著高于对照组的85.14%，结果具有统计学意义。合用黄连解毒汤能有效促进创面愈合，并降低脓肿复发率和肛瘘发生率。季成春等[34]研究显示，应用黄连解毒汤治疗后第3天，重症肛周脓肿患者切口红肿程度，血清内皮素（ET），TNF-α水平均显著低于对照组，推测黄连解毒汤可能通过抗菌、抗内毒素和抑制过度的炎症反应来发挥治疗作用。

2.3 多器官功能障碍综合征 彭卉婷等[35]对22例多器官功能障碍综合征的治疗中发现，治疗组Toll样受体4（TLR4）表达（%）在第3天已明显下降，APACHEⅢ评分第5天下降，TLR4表达（%）先于APACHEⅢ评分下降，一定程度上说明加味黄连解毒汤联合西医常规治疗后TLR4表达逐渐下降，控制失控性炎症反应发展，保护重要脏器功能，促进受损脏器功能恢复，从而提高救治多器官功能障碍综合征（MODS）疗效，降低死亡率。加味黄连解毒汤在治疗MODS，可下调TLR4表达，发挥中西医结合优势。王帅[36]选取多器官功能障碍综合征患者68例，随机分为对照组33例和试验组35例，结果显示，经黄连解毒汤治疗后，患者的血氧分压和氧合指数得到明显改善，慢性健康状况评分系统Ⅲ评分降低，患者生存状况得到改善，死亡率降低。

2.4 治疗心脑血管疾病 治疗脑梗死急性期火热证32例临床观察[37]中，治疗组与对照组比较，前者有更佳疗效，说明黄连解毒汤可以促进炎症因子快速回落，从而减轻炎症介质引发的免疫应答对脑组织的损害，降低神经功能缺损，减轻火热症状。黄连解毒汤治疗缺血性中风50例的临床研究[38]中，两组经各自疗法治疗后，观察组36例基本治愈（72.0%），显效 6例（12.0%），有效 4例（8.0%），总有效 46例（92.0%）。对照组基本治愈28例（56.0%），显效3例（6.0%），有效 8例（16.0%），总有效 39例（78.0%），观察组疗效显著优于对照组。

3 小结

综上所述，现代药理研究表明，黄连解毒汤具有明显的抗炎、抗菌、抗内毒素、抗氧化、抗脑缺血、抗肿瘤、降血压、降血糖、降血脂、抑制脂肪细胞分化、抑制肝损害等作用。在药理研究指导下，黄连解毒汤的临床研究也不断取得新进展。上世纪对黄连解毒汤的临床研究主要集中在脑血管病变和精神疾病领域，进入21世纪以后，黄连解毒汤的应用几乎扩展到全身各个系统的病变中。但从作用机制看，目前黄连解毒汤在临床主要用于抗炎、抗菌、抗氧化、抗脑缺血、降脂等方面，对于药理研究发现的黄连解毒汤具有的抗肿瘤、降糖、抑制脂肪细胞分化、抑制肝损害等作用尚未见到临床报道，有待于临床进一步研究。