白细胞介素-10在多种疾病中作用的研究进展

童章隆 叶 园 张 宁 殷伟丽 李 妍

(吉林医药学院临床医学院，吉林 吉林 132013)

白细胞介素(IL)-10最先被发现的是其免疫抑制作用〔1〕，IL-10通过抑制辅助性T细胞(Th)1细胞的增殖及γ-干扰素(IFN-γ)等细胞因子的合成，抑制细胞免疫，帮助肿瘤细胞转移〔2〕和逃避宿主免疫监视。IL-10还具有免疫促进作用，能刺激B细胞增殖分化成浆细胞，起到抗肿瘤的作用，且IL-10作为重要的抗炎因子，对机体的很多免疫应答和炎症反应都有重要的调节作用〔3〕。本文主要综述IL-10在多种疾病中的作用。

1 IL-10的主要来源

IL-10是一种由178个氨基酸组成，相对分子量约18 000 kD的多价效性生物因子。最初发现是鼠的Th2细胞分泌的一种独特的细胞因子〔4〕，随后发现B细胞、Th1、Th2等适应性免疫细胞均可产生IL-10。树突细胞、自然杀伤(NK)细胞、单核/巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞等固有免疫细胞也可产生IL-10。此外，肿瘤细胞、角质形成细胞和上皮细胞也可产生IL-10〔5〕。

2 IL-10对多种疾病的作用

免疫系统能够保护机体免受各种病原微生物的侵害。IL-10主要的生物学活性是免疫抑制作用。IL-10作为一种重要的抗炎因子，已被证明能够抑制所有的促炎性细胞因子的产生〔6〕。同时，IL-10对巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞均具有免疫抑制作用〔7〕。IL-10通过抑制Th1细胞增殖及IFN-γ等细胞因子合成，促进肿瘤细胞增殖，抑制机体的抗炎反应，促使肿瘤发生发展〔8，9〕。IL-10还有免疫刺激作用。Mumm等〔10〕研究发现，IL-10能够激活CD8+T细胞，有助于肿瘤免疫监视，说明IL-10能促进T细胞发挥免疫刺激作用。在肿瘤环境中，IL-10能下调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ类分子的表达〔11〕，消除对后者对NK细胞的抑制作用，激活NK细胞，杀伤肿瘤细胞〔12〕。以上均说明，IL-10具有一定的免疫刺激作用，能破坏髓系来源抑制细胞和调节性T细胞的生长及其功能的发挥，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移〔13〕。

2.1IL-10对癌症的作用

2.1.1IL-10对肝癌的影响 原发性肝癌(PHC)简称肝癌，是我国常见的恶性肿瘤之一。肝炎-肝硬化-肝癌是肝癌发生发展的三部曲。研究显示，慢性乙型肝炎及肝癌患者的外周血IL-10水平明显升高〔14〕，其中重度慢性乙型肝炎患者血清中IL-10水平与慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者和健康人对比均显著升高〔15〕，提示IL-10与肝癌的发展存在一定的关系。慢性乙型肝炎患者的肝脏内发生炎症，导致纤维组织增生，引起肝纤维化。肝纤维化主要是由于肝细胞外基质(ECM)代谢平衡失调，合成超过肝细胞降解所导致〔16〕。若不控制肝纤维化，则导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬，进一步发展为肝硬化，最终演变为肝癌。肝细胞纤维化是慢性肝病发展成肝硬化、肝癌的必然环节，因此控制或逆转肝细胞纤维化的发生发展对于防治慢性肝病至关重要。在治疗肝纤维化的过程中，IL-10起到了重要的作用。肝纤维化是一个可逆过程，IL-10可通过对肝星形细胞的增殖抑制和促进凋亡作用，减轻和逆转肝纤维化。此外，IL-10通过抑制肝星形细胞细胞间黏附分子-1的表达，抑制和减轻肝纤维化〔17〕。Yoshidome等〔18〕发现，IL-10还可通过降低核转录因子(NF)-κB活性来抑制肝纤维化。Wang等〔19〕发现IL-10能够阻碍ECM合成而抑制肝纤维化，提示IL-10可能会成为一种治疗肝纤维化的新型药物。

2.1.2IL-10对肺癌的影响 肺癌是世界上最常见恶性肿瘤之一，常发生于支气管黏膜上皮组织，亦称支气管肺癌。随着我国社会经济的飞速发展，城市化、工业化进程的不断加快以及居民生活方式的急剧转变，肺癌在我国的发病率呈明显上升趋势〔20〕。研究显示，在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的外周血中，IL-10水平随临床分期增加及肿瘤转移程度增高而升高〔21〕，且肺癌患者均呈现Th2型优势的免疫反应状态〔22〕。肺癌晚期患者的外周血中可检测到CD4+、CD5+与IL-10呈负相关〔23〕，与IL-10的生物作用相一致。研究发现，IL-10基因启动子区中存在(-592C/A和819C/T)两个多态性，与一般人群患肺癌的风险显著相关〔24〕。在NSCLC的发生发展过程中，IL-10(-592C/A)多态性位点可能会对NSCLC的易感性产生一定影响〔25〕。而IL-10与转化生长因子(TGF)-β1共同作用能使肿瘤灶成为免疫赦免区域，导致肿瘤免疫逃逸的发生〔26〕。

2.1.3IL-10对肠癌的影响 肠癌是指发生于肠道的癌病类疾病，是胃肠道中常见的恶性肿瘤，以结肠癌、直肠癌等多发。对大肠癌患者肿瘤微环境的分析表明，IL-10基因的表达与肿瘤的分期相关〔27〕。有研究显示，在肠癌的发生发展过程中Th1/Th2的平衡是关键，当平衡向Th2方向漂移，患者的病情加重〔28〕。这些发现与IL-10抑制Th1的生物作用相符合，也说明IL-10在肠癌的发生发展中发挥重要作用。IL-10作为一种双效性因子，不仅能促进肿瘤的发展，还能治疗肿瘤。Akdis等〔28〕发现同一区段的不同IL-10基因型在结肠癌中发挥不同作用，其中rs1800872AC基因型可减少患肠癌的风险。同时，研究发现IL-10是有氧训练治疗肠癌的关键因素〔29〕。

2.2IL-10对系统性红斑狼疮(SLE)的影响 SLE是一种与多种因素有关的严重危害健康的自身免疫性疾病。有研究显示，SLE患者外周血CD19+CD5+B细胞数量降低，而IL-10水平升高，且随着病情活动程度的加剧，外周血CD19+CD5+B细胞及IL-10水平变化更明显〔30，31〕。Crispin等〔32〕通过实验发现，缓解期的SLE患者血清IL-10水平显著低于正常对照组；何水明〔33〕报道，SLE活动组血清IL-10水平均显著高于稳定组和对照组。上述结果提示，病情程度不同的SLE患者体内的IL-10水平不同，且可能呈正相关。也有研究发现，IL-10通过诱导T细胞高表达凋亡基因相关产物/Fas受体(Fas/FasL)，参与了SLE患者CD4+T细胞凋亡的免疫调节，且SLE患者异常增高的IL-10很可能通过Fas/FasL途径促进了T细胞，尤其是CD4+T细胞亚群的凋亡〔34〕。IL-10可刺激SLE患者外周血单个核细胞(PBMC)产生抗dsDNA抗体，dsDNA抗体又可刺激PBMC产生IL-10，使IL-10水平进一步升高，加速病情的发展。在研究IL-10基因启动子区域时，刘佳婧等〔35〕发现，IL-10启动子区域的-592(A/C)、-1082(A/G)位点多态性可能与SLE的易感性相关，但是有种族人群的差异。由此可见，IL-10在SLE疾病发展过程中的作用较为复杂，且可作为评价SLE活动性的指标。

2.3IL-10对哮喘的作用 支气管哮喘也称哮喘，是嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的一种慢性呼吸道疾病〔36〕，其主要免疫学发病机制是辅助性T淋巴细胞亚Th1/Th2比例和功能失衡〔37〕。研究显示，支气管哮喘患者血清中的IL-10水平明显升高〔38〕。梁晓燕〔39〕研究发现，哮喘缓解期患者血清中IL-10水平高于哮喘急性发作期患者及健康对照组。而陈天宇等〔40〕研究发现，哮喘患者的IL-10水平低于健康组，且IL-10水平随着病情的严重程度增加呈递减趋势。根据不同的研究结果可推测，IL-10水平变化与哮喘分期有关联。另有研究结果显示，哮喘急性发作患者血清中的免疫球蛋白(Ig)E水平升高〔41〕。吴红梅等〔42〕发现血清IgE水平越高，哮喘急性发作次数越多。根据以上研究，可发现IL-10水平的降低和IgE水平的升高具有相关性。有研究显示，哮喘的发生发展和体内CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)的数量有关，后者数量不足会导致免疫抑制功能下降，从而对Th2的抑制效果减弱，使Th2分泌的细胞因子增多，使得IL-10的水平升高〔43～45〕。这些结果与哮喘免疫学主要发病机制相一致。

支气管哮喘作为一种慢性呼吸道炎症性疾病，机体中的IL-10可通过抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等产生促炎因子，加重其炎症反应〔46，47〕。在研究IL-10的抗炎作用过程中发现，IL-10的基因多态性与哮喘之间存在关联，IL-10基因-627位点被发现与特发性哮喘相关〔48〕，参与哮喘病的免疫调节；而IL-10基因rs1800871和轻度哮喘相关〔49，50〕；也有研究报道IL-10(-1082G/A，-819G/T和-592A/C)的多态性与IL-10的自身产生有关〔51〕。提示IL-10的基因多态性决定了其在哮喘发病过程中功能的复杂性。

2.4IL-10对心脏病的影响 心脏病包括风湿性心脏病、先天性心脏病、高血压性心脏病、冠心病、心肌炎等多种心脏疾病。在风湿性心脏病患者的外周血中发现CD25+、CD4+Treg细胞水平降低，同时伴有IL-10水平降低。IL-10水平的降低，体内各种炎性因子的持续增加，机体长期处于损伤再修复的过程，使心脏瓣膜开始病变，最终导致心脏瓣膜病〔52〕。急性冠脉综合征的IL-10水平明显低于健康组〔53〕。研究发现，常规条件下IL-10缺陷的小鼠动脉粥样硬化(AS)敏感性增高，是野生型的30倍〔54，55〕。IL-10缺乏时，Th1细胞的免疫应答增加，AS斑块的面积增加，AS斑块处的蛋白水解酶及促凝血活性也明显增加〔56〕。由此可见，IL-10的免疫抑制作用防止了AS的发生〔57〕。同时，研究表明，IL-10水平升高与胸部疼痛和轻度至中度冠状动脉病变相关，有利于提高患者的长期预后水平〔58〕。研究显示，在利用手术方法治疗心脏病后，患者血清中IL-10水平均比术前有所降低〔59，60〕。在心脏移植术后，IL-10基因转染对心脏移植排斥反应有较强的免疫抑制作用，可明显延长移植心脏的存活时间〔61〕。

综上所述，IL-10作为一种多效性生物因子，在许多人类疾病病程中发挥重要作用，其浓度水平的变化有助于预测患者病情发展状况，进而制定科学的治疗方法促进患者康复。IL-10基因位点的多态性决定了其功能的多效性，但目前缺少对疾病与IL-10基因位点相关性的明确研究，而对其参与调控疾病的发生发展的深入研究，将为许多疾病的治疗提供新思路及新方向。