“马兜铃酸致癌事件”带来的警示与思考

刘国信+杨果平

近日，“马兜铃酸”成了热搜词。2017年10月18日，国际著名期刊《科学》旗下的《转化医学》子刊发表题为“马兜铃酸及其衍生物与台湾和整个亚洲的肝癌广泛相关”的封面文章。文章称，研究人员通过对全世界共计1400多个肝癌样本的测序分析，得出了亚洲肝癌的发生与马兜铃酸暴露存在相关性的结论。在国内含马兜铃酸的中药不算少见，那么，含有马兜鈴酸的中药究竟还能不能用？如何看待中药的安全性问题呢？

何为马兜铃酸？危害有多大？

马兜铃酸也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素，是一类具有强烈致癌性和肾毒性的硝基菲羧酸。这类有机化合物天然存在于马兜铃科植物中，而这些植物曾广泛被用作中草药。据相关资料，自然界中含有马兜铃酸成分的植物主要为马兜铃科植物，共8属约600余种。我国产4属约70余种，包括马兜铃属、马蹄香属、细辛属、线果兜铃属植物，但也不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸。

传统中医理论认为，马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。最常见的含马兜铃酸的中药材主要有青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲、细辛和关木通等等。含马兜铃酸的中草药和中成药曾用于治疗风湿、痛风、伤口化脓等多种病症，并广泛应用在减肥和减轻女性经期症状上。

不过，现代医学研究发现，马兜铃酸具有明显的肾毒性。最初报道见诸于上世纪60年代，当时只因是个例并未引起医学界的重视。1992年，比利时爆发了一起医疗事故，该国很多妇女因为服用香港生产的一款“减肥中药”而导致急性肾衰竭。比利时布鲁塞尔自由大学发表研究论文认为，这些妇女的肾衰竭是因为减肥中药中一种叫“马兜铃酸”的成分导致的。更进一步的研究发现，大量中药都含有“马兜铃酸”，所以国外把这种肾病叫做“中草药肾病”（国内把这种病称为“马兜铃酸肾病”），引起世界广泛关注。

此后，澳大利亚、德国、埃及、委内瑞拉、英国、日本等许多国家相继出现相关报道。随着国际上对“马兜铃酸”研究的不断深入，证实马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线，是目前已知能导致基因突发的最强遗传毒物。马兜铃酸不仅能引起肾脏的基因突变，而且具有极强的肾毒性和较强的致癌作用，可以造成肾炎、尿毒症，还可导致输尿管癌、肾盂癌、膀胱癌等。随着医学证据增多，2003年，世界卫生组织下属的国际癌症研究中心将马兜铃酸列为潜在的致癌物质。

其实，早在十几年前，国际医学界就已经对含有马兜铃酸的药物喊停。1999年，英国药物安全委员会（CSM ）建议应立即禁止使用含有马兜铃酸的植物药，同时英国医药管理局（MCA ）也提出对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用。2000年，美国FDA命令停止进口和销售已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品，多达70余种中药材被列入名单。2001年，世界卫生组织提出对马兜铃酸药物的药物警报。

随后，我国香港、台湾地区也先后宣布停止进口及销售含有马兜铃酸的中药材。2003年，国家食品药品监督总局取消关木通的药物标准，同时《中国药典》从2005 年开始取消了记录中含有马兜铃酸的中草药。2012年，所有的马兜铃酸类物质被升级为I类致癌物。目前列入I类致癌物质的还有黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等共116种。

近年来，关于中草药导致肝损伤的报道很多，相关研究也越来越多。俗语说“是药三分毒”，不论是西药还是中草药，都可能增加肝脏代谢负担，甚至引起肝脏毒性。其实，据相关统计显示，中药不良反应的发生率仍远低于化学药品。以2013年的数据为例，药品不良反应/事件报告按药品类别统计，化学药占81.3%、中药占17.3%、生物制药占1.4%。

最近，为了规避含马兜铃酸药材带来的风险，国家食品药品监督管理总局要求，所有把含马兜铃酸药材作为原料生产的企业，都要对其产品进行安全性评价，限期提供评估结论，逾期未能提供评估结论，要停止生产，注销药品批准文号；有评估结论的，要提出风险控制措施，经药品审评中心审评后，对获益大于风险的修改完善说明书，对风险大于获益的予以淘汰。此外，将对上市的含马兜铃酸产品进行专项检查，加强检验检测，严厉打击违法生产、经营行为。同时，要加强中成药基础性研究，开展相关药材和中成药使用的流行病学调查，有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析，并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估，研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。

规范中药使用迫在眉睫。

很多人习惯性地相信一个说法：中药经过了千百年的实践，不会有什么问题。认为中药来源天然，是安全、有效、无毒的，因而也不需要检验。其实，这个认知也是片面的。

近年来，随着全球进入老龄化社会等原因，包括中药在内的传统疗法在世界各地的运用愈来愈广泛，中医药迎来难得的发展机遇。然而，不断曝光的中药安全性事件却对中医药的发展及走向世界产生了极大的负面影响。

药品具有毒副作用是公认的，在存在毒副作用的前提下，衡量和调整毒性与药效之间的关系，就成为安全使用中药的关键。虽说“是药三分毒”，但是有病时又不得不用药。马兜铃酸致癌的研究提醒我们，对于含有马兜铃酸的药物要非常谨慎，对于药物性肝损伤的问题不容忽视。没有哪种药能够治疗百病，也没有哪味药适合大剂量长期服用。长期大剂量使用任何药物，都可能出现药物毒副作用，滥用中药、中成药同样会导致严重后果。

事实上，从古到今，中医从未否定过中药的毒性。早在战国时期的《黄帝内经》中就有“蜂螯有毒可疗疾”的记载。《本草纲目》中亦有说明，如“有大毒”“不宜久服”“不作内服”等；还有“然中有毒，须其疾廖而止，过当则伤和，是以微其剂也”。说的就是“药中是有毒的，必须病好了就停药，过量了就会打破和谐，所以给你的剂量要少”的意思。可见，中医对于中药的毒性并非视而不见，关键是把握好这把“双刃剑”。

专家表示，要避免中药不良反应，首先要规范中药临床使用。此外，中药不良反应中有相当部分并非医院临床使用不当造成的，比如，有的患者盲目听信电杆广告和网络游医而随意应用；有的患者私自购买中药，甚至将中药当补品、当零食来食用。这些都是十分危险的。endprint