扩散张量成像评估帕金森患者早期病理改变的研究*

方 黎 江选东 李中秋 李 平

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，平均发病年龄在60岁左右，主要病理改变是中脑黑质多巴胺的死亡，而其确切的病因仍未可知[1]。目前，PD的诊断主要从病史、体征和症状来进行评估，普通检查无价值，主要采用Hoehn-yahr分级标准和UPDRS评分来进行评价，据文献报到其准确率仅有82%[2]。然而，目前的诊断标准显然无法及时发现疾病。虽然单光子发射型电子计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正电子发射断层扫描(positronemission tomography，PET)检查对帕金森病的诊断的灵敏度和特异性较高，可以支持诊断，但均属于有创检查，且费用较贵，尚未常规开展，故对于PD的诊断，迫切需要一种无创、有效及简单的检测方法。

近年来，随着磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的发展，为临床疾病的诊断提供了一个新的视角。磁共振弥散张量成像(diffusion tensor image，DTI)是一种较新的脑功能成像方法，该方法通过研究脑域水分子的弥散各向异性，并形成图像，可以较明显的显示脑白质内神经传导束，定量分析其微观结构。为此，本研究采用DTI方法并基于体素分析(voxel-based analysis，VBA)研究早期帕金森病的病理生理变化，为临床诊断和评估提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年1月至2016年1月解放军第169医院收治的36例PD患者，并将其纳入观察组，其中男性16例，女性20例；年龄37～80岁，平均年龄(57.6±19.4)岁；18例为右侧症状，18例为左侧症状；病程0.1～10年。统一PD评分量表第3部分(unified parkinson disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)评分为(20.4±13.4)分，PD的Hoehn-Yahr分级量表分期1～2期。另选取年龄及性别与观察组相匹配且体检无脑部疾病的36名健康者纳入健康对照组，其中男性16名，女性20名；年龄35～76岁，平均年龄(55.2±20.2)岁。回顾性分析两组受检者的临床资料。该研究经患者知情同意，并经过医院伦理委员会批准后实施。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①符合中国帕金森病诊断标准(2016版)，有震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态4项异常中的两项[3]；②患者病历资料齐全；③患者一般状况良好，未合并严重心、肾、肝等重要器官严重功能障碍。

(2)排除标准：①患者合并有肌阵挛、肌张力下降、抽搐或者截瘫；②患者意识障碍者；③临床资料不完整或者不能配合、不愿配合完成临床研究者。

1.3 仪器与材料

所用仪器为Philips Achieva 3.0T型磁共振成像仪(荷兰Philips公司)；Dti Studio软件(美国约翰霍普金斯大学)；FSL软件包(FMRIB Software Library，英国牛津大学)。

1.4 检查方法及图像处理

(1)采用Philip sachieva 3.0T型磁共振仪对研究对象先行常规头颅MRI扫描检查，轴位快速自旋回波(fast spin echo，FSE)T1WI(TR 500 ms TE 18 ms)，层厚3.0 mm，间距0 mm，视野(field of vision，FOV)250 mm，采集矩阵128×128，T2WI(TR 4000 ms TE 30 ms)，层厚3.0 mm，间距0 mm，FOV为192 mm，采集矩阵256×256。

(2)两组受检者均进行DTI检查，采用单次激发自旋平面回波(single shot SE2EP I)序列行轴位扫描，b=1000 s/mm2，64个采集方向，TR为5400 ms，TE为93 ms，层厚为3 mm，间隔0，共65层，FOV为230 mm，扫描矩阵128×128，NEX为1。

(3)采用Dti Studio软件将医学数字成像及通信(digital imaging and communication of medicine，DICOM)图像转换成四维(four-dimensional，4D)格式，利用FSL软件包(FMRIB Software Library)对数据进行头动和涡流校正，计算并保存全脑磁共振弥散加权成像基准图(MR diffusion-weighted B0 image，B0)、各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值图和平均弥散率(mean diffusivity，MD)图。利用SPM8软件自带的全脑T2-W标准模板对全脑的B0值图进行标准化配准，获得空间标准化参数，再将参数分别写入全脑FA值图和MD值图进行空间平滑。

1.5 观察与评价指标

通过对两组受检者进行常规MR头部扫描和DTI检查，计算出全脑的部分FA值和MD值差异，并形成图像，对图像结果进行评价分析。

1.6 统计学方法

所有数据使用SPM8软件进行分析处理，利用双样本t检验对两组相应区域的FA值和MD值的差异进行统计学分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组FA值发生变化的脑域统计值及参数比较

观察组右侧小脑后叶、左侧小脑后叶、右侧颞叶、右侧枕中回、右旁中央小叶以及右SMA区FA值均明显低于健康对照组相应值，两组比较差异有统计学意义(t=5.3425，t=2.9568，t=2.7864，t=3.1765，t=2.8654，t=3.9868；P＜0.05)；观察组旁中央小叶、右侧小脑扁桃体、左扣带回、右SMA区、右侧小脑后叶、右侧颞叶的MD值显著高于对照组相应值(t=3.7647，t=5.1321，t=4.3452，t=2.8974，t=7.6746，t=3.3342；P＜0.05)，见表1。

表1 两组发生变化的脑域FA值和MD值参数比较

2.2 两组FA值和MD值分析结果

(1)观察组右侧小脑后叶和左侧小脑后叶，双侧额中回和右颞上回FA值与健康对照组相比均明显降低，如图1所示。

注：图中红色为正值，表明观察组比对照组值高；蓝色为负值，表明观察组比对照组值低。

图1 两组FA值分析结果示图

(2)观察组右侧额叶中央前回、扣带回中部、左扣带回、右侧小脑前叶、双侧小脑后叶、右颞上回及右颞中回MD值与健康对照组相比均显著升高，如图2所示。

图2 两组MD值分析结果示图

3 讨论

PD是一种多发于老年人的神经系统变性疾病，突出病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元的变性死亡及黑质残存神经元胞质内出现路易小体，引起尾状核、壳核中DA含量显著减少而产生症状。据文献报道，黑质多巴胺丢失达50%，纹状体DA含量减少在80%以上出现PD症状时才出现相关临床症状，表明是一个渐进而累积的过程[4-5]。PD在出现临床症状前病理改变就已经发生，故寻找能在疾病早期甚至亚临床期检测黑质病理改变的诊断方法很有必要，从而采取措施阻止DA的变性死亡，阻止疾病的发生及进展。本研究利用VBA方法对全脑的扩散指数进行识别，而无需事先假设便可以发现更多发生异常的脑区。

本研究结果显示，观察组与健康对照组相比，其患者右侧小脑的后叶出现MD值增高，FA值减低的现象，这一发现得到了免疫组织化学研究的证据支持。同时，已在观察组患者的小脑观察到α-突触核蛋白的过度表达，这是PD病变的标志物，能引起多巴胺神经细胞死亡[8]。此外，α-突触核蛋白的过度表达显示与神经细胞的脱髓鞘变化有关，在相应的脑白质区域FA值下降表明PD患者的小脑结构完整性发生了改变[9]。而小脑后叶是协调随意运动的部分，小脑后叶的损伤可导致运动的准确性发生障碍，运动的协调性发生障碍，这与PD的临床症状相符[10]。Zhang等[11]在PD患者中发现双侧小脑FA值下降，与本研究结果相符；采用全脑DTI结合VBA方法研究PD患者的脑白质结构发现，右侧小脑后叶出现MD值降低，FA值增高的现象，认为因为代偿作用使小脑结构发生变化，而这一结果与本研究不一致，这可能与样本的选取有关。

本研究中发现，SMA区的FA值和MD值均下降，运动辅助区是大脑皮质中主要管控协调运动功能的区域。SMA区的功能与运动的计划有关，主要参与动物体自身产生和控制的运动，即自主运动。本研究表明，PD患者的SMA区受到了损伤，影响人体的自主运动能力。这一发现表明，PD患者进行随意运动启动困难，运动减少；自主运动减少的原因可能来自于SMA的损伤。

本研究中发现，右旁中央小叶的FA值降低，MD值增高，而右旁中央小叶在额叶的内侧面，主要控制人体思维、计算与生物体的需求和情感调节。邓冰梅等[12]发现，早期患者的额叶就存在了白质微结构的损坏；邓远飞等[13]研究发现，PD患者MOCA评分与额叶白质的FA值呈正相关。本研究结果可能是帕金森病患者组织语言困难、焦虑、睡眠障碍及认知障碍等非运动症状的形态学基础[14-15]。

本研究中还发现，观察组的右侧颞叶FA值降低，MD值增高，海马回沟位于颞叶，是嗅味觉中枢，而嗅觉障碍已被证实为早期PD的临床症状，而颞叶的前部为精神皮质，主要负责人类的情绪和精神活动，颞叶脑白质的异常改变可能会使人体产生幻觉。据有关报道在有幻症状的PD患者中，颞脑回的血流量减少[16]。

PD患者小脑FA值和MD值变化表明小脑白质结构发生变化，可以解释为由于多巴胺神经元损坏导致的白质完整性受损以及小脑发挥不同功能有关。本研究还需要进一步增加研究样本量，并进行长期的跟踪调查。

DTI是一项无创研究复杂脑组织的检查方法，FA值和MD值等数据参数可以提供较好的灰白质对比，可定量的观察PD的病理改变。本研究发现PD患者的小脑、SMA区、旁中央小叶以及颞叶的结构完整性发生的变化，出现FA值降低，MD值增高或者降低的现象，是PD患者的临床症状的一些形态学基础，表明DTI可以为PD的早期诊断提供线索，并可作为一种监测疾病进展和反映治疗效果的定量评估手段。

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