肾素-血管紧张素系统在急慢性肾损伤发病机制中作用的研究进展

金玉杰，刘圣君，赵自刚

肾素-血管紧张素系统（RAS）在维持血压、水电解质平衡等生理过程中发挥着重要作用，RAS失衡是一些疾病发生、发展的主要机制。近年来，研究人员发现了一种与血管紧张素转化酶（ACE）同源的新的羧肽酶ACE2，该酶能将血管紧张素（Ang）Ⅱ转化为对机体有保护作用的Ang (1-7)［1］。ACE2和Ang (1-7)等的发现为基础研究、新药研发和新治疗方法研究等提供了新的思路。肾脏是人体重要的内脏器官之一，肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，维持机体内环境稳定。当肾脏发生器质性损害时，肾脏会部分或完全丧失正常的生理功能。肾组织含有RAS的所有成分，RAS成分变化在肾脏疾病的发生、发展中发挥着重要作用。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）已广泛应用于临床，尤其是用于治疗肾脏病。本文对肾组织RAS的组成及其在急慢性肾损伤发病机制中的作用进行综述，以总结当前研究进展。

1 肾组织的RAS成分

1.1 血管紧张素原（AGT） AGT是合成Ang Ⅰ、AngⅡ的底物，其主要产生部位为肝脏，肾脏也可产生，肾脏产生AGT的主要部位在肾髓质。钠离子浓度变化能调节AGT mRNA在肾脏的表达，具体表现为低钠增加其表达，高钠则相反。在高血压、1型和2型糖尿病患者中，尿AGT水平较对照组明显升高。因此，尿AGT可较好反映肾脏RAS状态，可能是肾脏早期损伤的生物学标志物［2-3］。

1.2 ACE ACE是RAS重要的组成成分。在肾脏内，ACE主要表达在近端小管表皮细胞膜表面及基底膜，特别是在肾小管刷状缘处，此外，ACE在血管表皮细胞膜表面也有表达。ACE能催化Ang Ⅰ脱去两个氨基酸形成Ang Ⅱ。在肾脏，Ang Ⅱ主要通过作用于Ang Ⅱ 1型受体（AT1R）发挥促进水钠重吸收、减少尿钠排泄、升高血压、促进炎症等病理生理作用［4］。

1.3 Ang Ⅱ Ang Ⅱ是RAS重要的组成成分，在调节水电解质代谢、血压等方面发挥着重要作用。目前已有共识，肾组织中Ang Ⅱ水平高于血浆［5-6］，说明肾脏内的Ang Ⅱ可能来源于肾脏合成或逆浓度梯度从肾外摄取。VAN KATS等［7］将125I-Ang Ⅰ向猪循环系统灌注，猪肾脏组织内未检测到125I-Ang Ⅰ，但肾脏内的Ang Ⅱ明显升高，而125I-Ang Ⅱ仅占15%，说明肾脏Ang Ⅱ合成主要是利用肾组织内的Ang Ⅰ为底物，血浆Ang Ⅰ在肾外转化成Ang Ⅱ后，再被肾脏从循环中摄取。可见，肾脏中Ang Ⅱ的来源途径有肾脏本身产生及肾脏从循环中摄取，且前者为主要来源。SCHALEKAMP等［8］发现，血管平滑肌细胞表面的AT1R是由组织液中的Ang Ⅱ激活，而AT2R由血浆Ang Ⅱ激活，且AT2R激活的阈值（能使受体激活的最小Ang Ⅱ浓度）较AT1R高。当Ang Ⅱ浓度过高时，AT1R大量激活使血管剧烈收缩，引起组织器官灌注不足，当Ang Ⅱ浓度达到AT2R阈值后，AT2R也激活，对血管平滑肌发挥舒张作用，缓解组织器官缺血，可能是组织器官自身的保护机制。此外，高盐饮食可提高AT1R表达［9］。Ang Ⅱ可通过AT1R和AT2R激活核因子（NF）-κB信号通路、提高促炎递质单核细胞趋化因子1（MCP-1）、正常T细胞表达分泌的活性调节蛋白（RANTES）的基因表达，促进单核细胞聚集、促炎因子表达，加重肾小球及肾小管损伤，导致肾功能异常［10］。

1.4 ACE2 ACE2是继经典RAS后最新发现的与ACE同源的羧肽酶，能将Ang Ⅱ水解为Ang (1-7)，Ang (1-7)作用于Mas相关G蛋白耦联受体（MasR），具有拮抗AngⅡ的作用［11］。ACE2在体内有两种存在形式，一种存在于细胞膜上，另一种以可溶性蛋白的形式存在于血浆和组织内。ACE2在肾脏内的表达高于心脏、肺等脏器［12］，主要表达在近端小管的刷状缘［13］。在糖尿病肾病大鼠模型中，肾脏近端小管ACE2表达增加，同时ACE表达也增加，但ACE2相对于ACE增加较少，ACE/ACE2平衡失调，最终导致肾损伤［14］；提高ACE2表达，可减轻肾损伤［15］。其机制与激活超氧化物歧化酶（SOD）和抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶，减轻氧化应激有关［16］。可见，增加ACE2表达对机体是有利的，因此，阐明调节ACE2表达的机制将对肾脏病的治疗产生重大影响。ALI等［17］发现，长时间给予肥胖大鼠AT2R激动剂CGP42112A后，增加了ACE2表达，同时减弱了AT1R的作用。有研究发现，给予AT1R拮抗剂替米沙坦可增加肾脏小血管ACE2表达。ACE2表达增加后，一方面可增加Ang (1-7)的生成，另一方面也可增加Ang Ⅱ水解［18］。CHERNEY等［19］通过对1型糖尿病患者尿ACE2等蛋白的研究发现，尿ACE2在肾脏发生病变之前即已开始升高，或许，ACE2也可以作为一种潜在的反映肾脏功能或肾损伤的早期生物学标志物。

RAS有ACE-Ang Ⅱ-AT1R轴和ACE2-Ang (1-7)-MasR轴，该两条轴可影响Ang Ⅱ的水平，ACE水解AngⅠ为Ang Ⅱ，ACE2水解Ang Ⅱ为Ang (1-7)，而Ang Ⅱ与Ang (1-7)的作用完全相反。因此，研究肾组织ACE与ACE2或Ang Ⅱ与Ang(1-7)的动态平衡及其规律，可了解肾损伤的部分机制，从而指导临床肾损伤的预防和治疗。

2 RAS在慢性肾损伤发病机制中的作用

肾脏RAS异常激活后，肾脏局部增加的Ang Ⅱ可通过多种机制引起肾损伤［20］。Ang Ⅱ主要通过转化生长因子（TGF）-β1及活性氧族（ROS）等物质发挥促炎症、促纤维化的作用［21］。Ang Ⅱ可激活肾小管上皮细胞膜上的一种抑制性G蛋白，该蛋白的激活导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）减少，从而减弱了对Na+-H+交换体的抑制，进而增加了Na+的吸收，导致机体体液量增加，同时Ang Ⅱ也可促进肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水、钠重吸收，二者均导致机体高血容量，从而增加了肾脏的血流量，使肾脏处于高滤过状态；Ang Ⅱ还可作用于入球小动脉和出球小动脉，使上述动脉均发生收缩，由于出球小动脉管径较入球小动脉细，其收缩对肾小球毛细血管网内的血流动力学影响更大，导致肾小球毛细血管内压力增高，进而损伤肾小球毛细血管内皮细胞。系膜细胞在肾小球纤维化过程中具有重要作用，Ang Ⅱ可刺激系膜细胞分泌TGF-β和血管内皮生长因子，促进肾小球系膜细胞合成基质增加和系膜区沉积，系膜区扩大。Ang Ⅱ还可直接作用或通过刺激AT1R作用于足细胞，使细胞钙池内的Ca2+释放到胞质中，引起足细胞的损伤。Ang Ⅱ与肾脏组织炎症及纤维化有关，作用于AT1R后，激活NF-κB及活化蛋白转录因子1（AP-1）等转录因子，调节MCP-1和TGF-β等促炎症、促纤维化因子的合成，引起肾脏组织的炎症及纤维化［22］。Ang Ⅱ还可激活NADPH氧化酶Nox4，促进超氧化物的合成［23］。另外，肾脏病导致的高血压，可使ACE/ACE2升高［24］。上述机制均可加重肾损伤，若不及时纠正，会出现进行性的肾脏功能下降。

相较于Ang Ⅱ对肾脏的不利影响，ACE2及Ang (1-7)的发现为治疗肾脏病提供了新的角度。正常情况下，ACE-AngⅡ-AT1R轴与ACE2-Ang (1-7)-MasR轴的功能相互平衡，若平衡被打破，肾脏的组织学形态和功能出现改变。ACE2对维持肾脏正常组织学形态及功能具有重要意义，OUDIT等［25］发现，ACE2突变的小鼠肾脏肾小球系膜区胶原纤维堆积，尿蛋白排泄增加，肾小球纤维化，利用AngⅡ受体抑制剂厄贝沙坦可阻止上述变化的进展，说明Ang Ⅱ在肾损伤中具有重要作用。WONG等［15］发现，与ACE2基因表达的糖尿病肾病小鼠比较，ACE2基因不表达的糖尿病肾病小鼠肾小球血管基底膜变薄，系膜区基质堆积增加，尿蛋白排泄明显增加，肾损伤更为严重。对糖尿病肾病小鼠应用选择性ACE2抑制剂MLN-4760后，ACE表达增加，肾损伤更为严重［26］，表明ACE2可延缓或改善糖尿病肾病的进展速度。在糖尿病肾病早期，肾脏ACE2 mRNA和蛋白表达增加［27］，然而在晚期糖尿病大鼠模型中，肾脏ACE2 mRNA和蛋白表达减少［28］，这也许可以说明在糖尿病肾病早期，ACE2对肾脏具有保护作用，而在晚期，这种保护作用由于损伤的持续存在而减弱或相对减弱。ACE2对肾脏的保护作用主要是通过Ang (1-7)作用于MasR发挥，MasR被激活后，可以增加一氧化氮（NO）和前列腺素的合成，发挥拮抗Ang Ⅱ的作用。应用Ang (1-7)治疗糖尿病肾病大鼠后，可减轻系膜区的扩大，减轻炎症、纤维化及氧化应激，且Ang (1-7)治疗效果较AngR抑制剂效果更好［29-30］。另外，Ang (1-7)还可调节ACE2和MasR的表达，使其表达趋于正常［31］。由此，RAS也可以通过反馈机制，调节各物质间的表达，进而影响肾脏功能。

综上，RAS在多种原因导致的慢性肾病进展中发挥重要作用，目前临床上主要应用ACEI或AT1R阻滞剂来控制患者尿蛋白排泄和血压，从而延缓慢性肾损伤的恶化。基础实验证实，ACE2、Ang (1-7)及MasR对肾脏具有保护作用，这对今后肾脏病治疗具有新的启示和指导意义。

3 RAS在休克后急性肾损伤中的作用

创伤、手术出血等是引起低血容量休克的常见原因，当失血量超过机体的代偿能力后会出现低血容量性休克，即失血性休克，主要表现为有效循环血量减少，组织细胞缺血、缺氧及微循环障碍。在休克早期，交感神经兴奋，引起全身大小动脉收缩，以保证心脏、脑等重要器官的血液供应，肾动脉的收缩导致肾脏灌注不足。肾脏皮质较髓质对缺血、缺氧的耐受性更好，如果缺血状况持续得不到改善，肾髓质会出现缺血、坏死，引起急性肾损伤。除此之外，革兰阴性菌细胞壁的主要成分脂多糖等引起的内毒素休克和严重感染引起的脓毒症等，也可导致急性肾损伤。

机体在低血容量状态下，除交感神经-肾上腺髓质轴被激活，RAS也被激活，导致Ang Ⅱ合成增加，Ang Ⅱ作为重要的血管收缩物质，对内脏器官发生缺血性损伤有重要作用。此外，Ang Ⅱ可通过AT1R和AT2R激活NF-κB及AP-1等转录因子，调节MCP-1和TGF-β等促炎症、促纤维化因子的合成，引起肾损伤。文献报道，小鼠失血性休克后6 h，肾组织ACE mRNA、AT1R mRNA表达较假手术组明显增高，Ang Ⅱ水平也明显增高；而对肾脏具有保护作用的ACE2、MasR表达下降，肾脏内Ang (1-7)水平也降低［32］，说明ACE/ACE2失衡，是导致肾脏Ang Ⅱ增加的原因之一，即ACE/ACE2失衡参与了肾损伤过程。类似的结果也表现在肢体缺血再灌注引起的肾损伤小鼠模型上［33］。但是，对于ACE及ACE2在失血性休克中的动态变化尚未见报道，循环系统RAS与肾脏局部RAS相互调节机制尚不明确，值得进一步探索。近年来研究发现，失血性休克后的肠淋巴液回流参与远隔器官的损伤，肠系膜淋巴液引流通过调节RAS各组分之间的表达，减轻了失血性休克后的肾损伤［32］。肠淋巴液调节RAS各组分表达的机制，有待进一步观察，也为治疗急性肾损伤提供了新的方向。

综上所述，无论是循环系统内的RAS，或肾脏局部的RAS，均参与了肾损伤的进程，且在肾损伤的早期即已出现变化，因此，RAS的成分既可作为评估肾损伤程度的指标，也可作为治疗肾损伤的干预靶点。肾脏内ACE和ACE2或AngⅡ和Ang (1-7)的平衡在肾损伤中发挥了重要的作用，其核心就是Ang Ⅱ与Ang (1-7)的相互变化，Ang Ⅱ表达增加，肾损伤进一步加重，Ang (1-7)表达增加，肾损伤减轻。肠系膜淋巴液引流可调节ACE/ACE2平衡，从而影响Ang Ⅱ和Ang (1-7)的表达，但具体机制尚需进一步研究。

志谢：感谢河北北方学院牛春雨教授在论文修改过程中的指导！

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作者贡献：金玉杰进行文献/资料整理，撰写论文；刘圣君、赵自刚进行文章的可行性分析、文献/资料收集；金玉杰、赵自刚进行论文的修订；赵自刚进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，并监督管理。本文无利益冲突。

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