重视高危因素，规范管理、合理诊治妊娠期血栓栓塞性疾病——《2018 ACOG实践简报：妊娠期血栓栓塞症的临床管理指南》解读

蔺莉，王静

妊娠期血栓栓塞性疾病的患病率为0.5/1 000～2.0/1 000，是非妊娠期女性发病风险的4～5倍［1］。妊娠期血栓栓塞性疾病中80%为静脉血栓栓塞症（VTE），是孕产妇死亡的主要原因之一，在美国其占所有孕产妇死亡的9.3%［2］。2011年美国妇产科医师学会（ACOG）制定了《妊娠期血栓栓塞症的临床管理指南》［3］，对妊娠期血栓栓塞性疾病的高危因素、诊断、治疗以及预防做了阐述。2018年7月ACOG根据更新的循证医学证据，对妊娠期血栓栓塞性疾病特别是VTE的高危因素、妊娠期抗凝药物的使用、抗凝治疗的产时管理等方面进行了更新和修订［4］。本文对《2018 ACOG实践简报：妊娠期血栓栓塞症的临床管理指南》（以下简称《指南》）做一解读，以期更好地指导临床工作。

1 VTE的高危因素

80%的妊娠期血栓栓塞性疾病为VTE［2］，因而，《指南》主要针对VTE进行了详细阐述。《指南》指出，VTE包括深静脉血栓形成（DVT，占75%～80%）和肺栓塞（PE，占20%～25%），一半发生在妊娠期，一半发生在产褥期，尤其产后1周内发生风险最大［5］。《指南》阐述了导致妊娠期VTE相关的生理和解剖学变化，如血液高凝状态、静脉淤滞增加、静脉血流减少［6］、孕妇活动减少、子宫增大对下腔静脉和盆腔静脉的压迫增加以及凝血因子水平的变化［7］等均增加了血栓栓塞性疾病的发病风险［8］。与非妊娠期女性相比，妊娠期DVT更容易发生于左下肢并且更接近髂静脉和髂股静脉［9］，这与髂右动脉压迫髂左静脉及妊娠子宫的压迫导致左下肢静脉血流淤滞更加明显有关。

妊娠期VTE的高危因素包括：（1）血栓栓塞性疾病病史：血栓栓塞性疾病病史是妊娠期VTE的最大危险因素。有血栓栓塞性疾病病史的患者妊娠期VTE复发的风险增加3～4倍，而复发性VTE占所有妊娠期VTE患者的15%～25%［10］。（2）血栓形成倾向（易栓症）：易栓症是妊娠期VTE的第二大危险因素［11］。妊娠期、产后VTE患者中，20%～50%存在易栓症［12］，而获得性、遗传性易栓症均增加了妊娠期VTE的发生风险［13］。（3）除个人的血栓病史和/或存在易栓症外，VTE的高危因素还包括伴随妊娠和分娩的生理改变，如血液高凝状态、静脉淤滞增加、下腔静脉和盆腔静脉受压等。（4）剖宫产术：剖宫产术，特别是并发产后出血或感染的剖宫产术，或患者同时合并如肥胖、高血压、自身免疫性疾病、心脏疾病、镰状细胞病、多胎妊娠、子痫前期等内科合并症或产科并发症时VTE的发病风险增加。一项meta分析发现，剖宫产术是VTE的独立危险因素，剖宫产术后VTE的发病率约为3/1 000，是阴道分娩的4倍［14］。2015年英国皇家妇产科医师学会（RCOG）制定的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》［15］强调，高龄和肥胖是VTE发生的高危因素。

2 妊娠期抗凝药物的使用

《指南》强调妊娠期选择及使用抗凝药物时需同时考虑母亲和胎儿两个方面；妊娠前已使用抗凝治疗的孕妇大多数需要在妊娠期和产后继续使用抗凝治疗。《指南》对妊娠期常见抗凝药物的种类、药理特点、用药注意事项等方面进行了详细阐述，并且新增了口服凝血酶抑制剂和抗Xa抑制剂使用的相关内容，同时指出妊娠期较好的抗凝药物是肝素化合物。

2.1 肝素化合物 普通肝素和低分子肝素（LMWH）均不通过胎盘［16］，在妊娠期使用是安全的［17］。由于妊娠期普通肝素和LMWH的t1/2均会变短，血浆浓度的峰值均会降低，所以通常需要使用更高的剂量和频率以保证药物的有效浓度［18］。《指南》指出，在制定普通肝素或LMWH的治疗方案时，应根据活化部分凝血活酶时间（APTT）调整普通肝素的使用剂量，根据母体体重调整LMWH的使用剂量。类似的，2015年RCOG的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》［15］建议：LMWH是产前和产后预防血栓形成的首选药物，其剂量取决于患者的体质量；普通肝素的t1/2短于LMWH，且与鱼精蛋白硫酸盐的结合完全可逆，若有出血风险升高的可能，则普通肝素优先用于产褥期。

2.2 华法林 华法林是一种维生素K拮抗剂，常用于非妊娠期的长期抗凝治疗，对胎儿有潜在损害，特别是妊娠早期暴露时［19］。研究显示，华法林相关的胚胎病与妊娠6～12周的暴露有关［20］。2015年RCOG的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》［15］指出，华法林可穿透胎盘，导致特征性华法林胚胎病（发生率约5%，表现为鼻骨发育不全、先天性心脏缺陷、室管膜缺陷、脑室增宽、胼胝体发育不良或点状骨骺）、自然流产、胎死宫内、胎儿神经系统发育异常及母胎出血等。对于需要长期使用抗凝治疗又要妊娠的妇女，《指南》建议使用LMWH代替华法林。但对于有机械心脏瓣膜的孕妇，使用肝素或LMWH抗凝治疗时血栓形成的风险仍较高，故妊娠期可考虑继续使用华法林抗凝［21］。

2.3 口服凝血酶抑制剂和抗Xa抑制剂 这是《指南》新增的内容，其指出口服凝血酶抑制剂（达比加群）和抗Xa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲西）对胎儿和新生儿的安全性及其与胎儿致畸的关系还不明确，此类药物通过乳汁分泌，可在乳汁中检测到相应的含量，故应避免在妊娠期和哺乳期使用。需要注意的是，使用口服凝血酶抑制剂和抗Xa抑制剂的妇女一旦发现妊娠，应立即改用LMWH治疗。

3 临床推荐和建议

《指南》对妊娠期VTE风险评估的对象和方式，围生期VTE的诊断，既往有VTE病史和新近诊断VTE孕妇的妊娠期管理，妊娠期、产后抗凝治疗的适应证，妊娠期、分娩过程中、剖宫产术中、产后抗凝药物的使用及肝素过敏或出现肝素诱导的血小板减少症的情况下如何选用其他抗凝药物等方面给予了指导性建议。

3.1 妊娠期VTE风险评估的对象和方式 《指南》建议对所有妇女在妊娠早期或妊娠前进行VTE的风险评估，应询问每个孕妇的血栓史和家族史［22］。2015年RCOG的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》［15］建议患者入院时或发生妊娠合并症（如子痫前期）时再次进行VTE风险评估。妊娠期有多种VTE风险评估工具，而2015年RCOG的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》［15］根据已有的危险因素、产科风险因素、一过性风险因素将产前和产后患者分为VTE低、中、高风险，可供临床参考。但目前大多数评分系统尚未在产科人群中进行大样本的前瞻性研究验证。

3.2 妊娠期、产后VTE的诊断

3.2.1 DVT 妊娠期DVT患者最常见的初始症状是肢体疼痛和肿胀［9］。小腿腿围差2 cm或更大时，提示下肢DVT的可能性大［23］。当症状或体征提示DVT时，《指南》推荐应用近端静脉的加压血管超声进行初始诊断。妊娠期DVT髂股静脉栓子占64%，髂静脉栓子占17%［24］。当加压血管超声结果为阴性或可疑而临床症状怀疑髂静脉血栓形成时，推荐使用髂静脉的多普勒超声检查、静脉造影或磁共振成像确诊［25-26］；或者给予经验性抗凝治疗。当加压血管超声结果为阴性且临床症状不支持髂静脉血栓形成时，可考虑连续进行3～7 d近端静脉的加压血管超声确诊［26］。但不建议将D-二聚体作为妊娠期或产褥期VTE评估的指标［27］。

3.2.2 PE 妊娠期新发PE的诊断与非妊娠期相似，建议采用通气-灌注扫描和电子计算机断层扫描（CT）血管造影［28］。《指南》认为，妊娠期使用通气-灌注扫描和CT血管造影时胎儿暴露于较低的辐射［28］。美国胸科学会和胸科放射学会的临床指南［29］建议：对妊娠期可疑PE的患者建议使用胸部X线检查作为初始的评估依据；如果胸部X线检查结果正常，建议使用通气-灌注扫描；如果胸部X线检查结果异常，则进行CT血管造影。

3.3 既往有VTE病史孕妇的评估 《指南》建议，有VTE病史，如妊娠前未进行全面评估的患者，应首先检测抗磷脂抗体［30］和筛查遗传性易栓症，必要时LMWH需由预防性抗凝治疗提升到治疗性抗凝治疗［31］。且2015年RCOG的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》［15］推荐：对有VTE病史的孕妇进行分层管理，针对VTE病因在妊娠期及产后应进行不同的抗凝管理；对妊娠合并无症状易栓症者，应根据易栓症的危险程度以及是否存在家族史或其他危险因素，进行分层管理；对无VTE病史，但抗磷脂抗体持续阳性的孕妇，如合并其他血栓形成危险因素者，应考虑在妊娠期和产后应用抗凝药物预防血栓形成。

3.4 妊娠期和产后抗凝治疗的适应证 对于所有患有急性VTE的孕妇，《指南》建议使用治疗性抗凝治疗，其他适应证包括既往有血栓病史、妊娠期或产后血栓栓塞性疾病风险显著增加。而抗凝治疗的药物、剂量、用药时间应依据其他高危因素进行调整，如剖宫产术分娩、长期制动、肥胖、产科并发症以及易栓症和有VTE的个人史或家族史。目前建议初始治疗3～6个月后抗凝治疗强度可以降低到中等或预防剂量，持续至分娩和产后6周［32-33］。关于妊娠期抗凝药物使用的最佳剂量问题，尚无大样本的临床研究资料证实。应根据肝素在妊娠期的药动学特点制定治疗性抗凝治疗的方案：LMWH 1～2次/d，皮下注射；普通肝素至少1次/12 h，皮下注射［34］；同时应考虑肥胖等因素的影响。

3.5 肝素过敏或出现肝素诱导的血小板减少症者的抗凝剂选择 妊娠期发生肝素诱导的血小板减少症的风险通常＜0.1%［35-36］，如≥1%，《指南》建议抗凝治疗开始时即监测血小板计数；如无其他风险因素大多数孕产妇不需要监测血小板计数［36］。如妊娠期发生严重的肝素过敏或肝素诱导的血小板减少症，《指南》建议咨询血液病学专家。而对有肝素严重过敏反应者，磺达肝素可能是最适宜的抗凝剂［37］。

3.6 妊娠期新诊断VTE的处理 《指南》指出，妊娠期新诊断VTE的抗凝治疗应选择治疗剂量的LMWH皮下注射［38］。血流动力学不稳定、血凝块大或有母体合并症的孕妇应住院进行抗凝治疗。静脉注射普通肝素可用于PE患者的初始治疗、分娩、手术或溶栓治疗，待患者血流动力学稳定后，可改用LMWH进行替代治疗。治疗时间至少至产后6周，最短治疗时间为3～6个月，具体治疗时间取决于临床情况［38］。

3.7 妊娠期抗凝治疗的监测 《指南》指出，目前尚无妊娠期抗凝治疗的最佳监测方案，对预防性抗凝治疗通常不需要监测。妊娠36周以后转为皮下注射治疗剂量普通肝素的患者，应监测APTT并维持APTT在治疗范围内（注射后6 h APTT为参考值的1.5～2.5倍）［37］。

3.8 分娩过程中的抗凝治疗 《指南》指出，分娩时机的选择应取决于产科指征：对于接受预防性LMWH抗凝治疗的女性，建议至少在计划性引产或剖宫产术前12 h停药；对于使用治疗性抗凝治疗的孕妇，建议计划性引产或剖宫产术前24 h停药［39］；对于皮下注射普通肝素7 500 U/次，≥2次/d者，建议计划性引产或剖宫产术前12 h停药，并行实验室检查评估凝血状态［39］；如果即将分娩，可将LMWH改为普通肝素，或在停用治疗性抗凝药物24 h内引产［39］；对于暂时停用抗凝治疗的孕妇，建议使用机械预防措施（充气加压装置）。

3.9 行剖宫产术的孕妇预防VTE的建议 行剖宫产术的孕妇发生VTE的风险大约是阴道分娩者的4倍，但是对于正常孕妇，这种风险仍很低（3/1 000）［14］。《指南》指出，因剖宫产术后VTE发病风险增加，建议所有孕妇在剖宫产术前应用充气加压装置预防VTE的发生，并建议剖宫产术后早期下地活动［38］，且继续应用充气加压装置直到可活动为止。对于分娩时血栓高风险的女性，预防剂量LMWH可与机械预防措施结合使用［38］。对于产后血栓高风险的患者，建议出院后继续进行预防性抗凝治疗（至少至产后6周）［40］。妊娠期接受预防性抗凝治疗的患者，大多数产后需继续抗凝治疗，但剂量、途径和用药时间可根据适应证进行调整。对具有极高复发性VTE风险（即分娩前2～4周发生近端静脉DVT或PE，特别是应用足量抗凝治疗后仍复发VTE）的女性，可于剖宫产术前临时放置下腔静脉滤网，于术后取出［41］。但是，必须权衡其并发症包括滤网移位和下腔静脉穿孔的发生风险，因为妊娠期这些风险可能会增加［38］。2015年RCOG的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》［15］亦推荐，所有行剖宫产术的患者术后10 d内使用LMWH以预防血栓形成，尤其合并肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、双胎妊娠及有剖宫产术史等危险因素的产妇。但是目前国内对所有行剖宫产术的患者应用抗凝治疗尚存在争议。

3.10 产后抗凝治疗的管理 产后恢复抗凝治疗的最佳时间尚不清楚。为减少产后出血，《指南》建议在阴道分娩后4～6 h或剖宫产术后6～12 h恢复抗凝治疗［39］。产科麻醉和围生学会的共识声明建议，应在椎管内麻醉后24 h和拔管后4 h开始应用LMWH进行产后治疗性抗凝治疗；如分娩后需尽早应用治疗性抗凝治疗，可考虑应用静脉注射肝素［39］。如果产后计划重新进行抗凝治疗，则应使用充气加压装置直至患者可下地走动。

当产后抗凝治疗时间超过6周时，需要将抗凝药物过渡到华法林［42］。如果不哺乳，可直接使用口服抗凝剂。早期使用华法林可产生抗蛋白C的作用，引起血栓形成和皮肤坏死，故应同时使用治疗剂量的LMWH或普通肝素进行过渡，直至国际标准化比值（INA）达到治疗范围（2.0～3.0），并持续2 d［43］。产后华法林可与治疗剂量的肝素化合物同时应用。对于有机械心脏瓣膜的女性，分娩后24 h恢复华法林的使用，且与静脉注射普通肝素或LMWH重叠使用直至INA达到2.0～3.0；对于没有机械心脏瓣膜且抗凝治疗需要超过6周的患者，产后1～2周后可恢复为口服抗凝药物［44］。对于产后只需要抗凝治疗6周的患者，可继续使用LMWH，因为华法林通常需要给药1～2周才能达到稳定的血药浓度［44］。华法林、LMWH以及普通肝素在母乳中无蓄积，并不引起婴儿的抗凝反应，所以其在哺乳期应用是安全的［44］。

4 VTE的预防

VTE是孕产妇的严重并发症，一旦发生常导致严重后果，所以防重于治。结合《指南》的推荐意见，笔者认为预防应贯穿整个妊娠期和产褥期，从产前检查开始，积极宣教VTE防治的知识和措施。宣教内容包括：（1）妊娠期应保持一定的运动量，合理饮食，避免过度肥胖。（2）建议在孕妇中筛查VTE的高危因素，并对存在VTE高危因素的人群进行风险评估，开展预防。（3）通过宣教使孕产妇具有自我观察能力，如下肢有无皮肤色泽改变、水肿、浅静脉怒张、肌肉深压痛；测量双下肢相同平面的周径，两侧周径差是否≥2 cm；是否具有肺栓塞的三联征表现：血痰、胸痛、呼吸困难。（4）对于有静脉血栓史、遗传性易栓症或获得性易栓症的孕产妇，尤其是高龄、肥胖、长期卧床者，应在医生的指导下采用预防措施，包括机械性预防方法、药物预防、联合预防（机械性预防+药物预防）。其中机械性预防方法主要包括压力梯度长袜、间歇充气加压装置和静脉足泵，其可增加静脉血流和/或减少腿部静脉血流的淤滞，并且不增加出血的风险，所以其对出血风险高的患者有很大的优势。

5 小结

与2011年《妊娠期血栓栓塞症的临床管理指南》［3］相比，《指南》在妊娠期VTE的高危因素、诊断、抗凝药物的使用及围生期管理等方面，进行了更加完善且详尽的阐述，但基于一级证据（A级）的推荐意见仍不多。由于国内在妊娠期VTE的预防和治疗方面缺乏有力的循证医学证据，导致临床困惑和争议较多。《指南》将为国内产科临床诊断和处理妊娠期VTE相关问题提供具有参考和借鉴价值的意见和建议，由此降低VTE的发病风险，规范临床诊断和处理，进一步提高妊娠期VTE的医疗保健水平。

作者贡献：蔺莉进行文章的构思和设计，负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责，监督管理；王静负责文章的资料收集、整理。

本文无利益冲突。