甲基苯丙胺滥用与依赖的相关影像学研究进展

杨红杰，胡 疏，高 宙，贾少微

(北京大学深圳医院，广东 深圳 518036)

根据世界卫生组织(world health organization, WHO)的报道，苯丙胺类精神活性物质(主要是甲基苯丙胺(methamphetamine, MA)和苯丙胺)是第二大被滥用的非法精神活性物质。2015年，全球15～64岁人口中约3.5千万人口滥用苯丙胺类精神活性物质[1]。近年来，MA的滥用与依赖在中国也日益严重。长期滥用MA不仅对个人造成严重的身心损害，也会引起一系列公共健康及社会问题，包括高死亡率、高复吸率及高犯罪率等。目前，针对MA滥用与依赖的治疗主要为对症治疗，但治疗效果不理想，复吸率居高不下。长期滥用MA会严重损害患者的认知与动机功能，而认知与动机功能对MA依赖者能否坚持治疗及是否复吸具有重要影响[2]。

神经影像学检查改变了对神经精神障碍等疾病病理机制的理解。随着神经影像学技术的发展，不仅可以测量大脑局部血流量及新陈代谢的变化，从宏观上观察MA滥用与依赖对大脑活动和整体结构的影响，还可在生理状态下从分子水平观察脑功能的变化。本文主要对MA滥用与依赖引起脑结构与功能改变的神经影像学检查进行综述，从宏观及分子水平理解MA滥用与依赖者脑结构及功能的改变与MA滥用与依赖者认知和动机功能损害之间的关系，旨在针对性的修复MA滥用与依赖者受损脑区，达到有效戒治及预防目的[3]。

1 SPECT-CT脑血流灌注显像

早期研究发现，在磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)未发现脑萎缩或脑梗塞等变化的情况下，行99mTc-六甲基丙烯胺肟(technetium-99m hexamethyl, propylene amine oxime,99mTc-HMPAO)单光子发射计算机断层成像术-计算机断层扫描术(single-photon emission computed tomography-computed tomography, SPECT-CT)脑血流灌注显像，能够发现MA依赖者大脑皮质存在多发性局灶性血流灌注降低，即使戒断MA一段时间后，大脑皮质区的局灶性血流灌注低下仍未完全恢复，说明滥用MA造成的血流灌注损害在一定程度上不能完全恢复，同时也证明SPECT-CT脑血流灌注显像研究精神活性物质滥用引起的脑血流灌注改变非常灵敏。Hwang等[4]行99mTc-HMPAO SPECT-CT脑血流灌注显像研究，发现MA依赖者右侧前扣带回皮质区(Brodmann 32区)局部脑血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)明显低于健康对照组，而戒断MA时间较长(戒断时间≥6个月)的依赖者前扣带回皮质区rCBF明显高于戒断MA时间较短(戒断时间≤6个月)的患者，结果表明，随着戒断时间延长，滥用MA造成的前扣带回皮质rCBF降低可明显得到恢复。Devous等[5]研究发现，健康志愿者服用苯丙胺后可引起中央部前额叶(Brodmann 8和10区)、眶额下部(Brodmann 11区)、脑干(含腹侧被盖区)、颞叶内侧前部(含杏仁核)、丘脑前部rCBF增高，而运动皮质、视觉皮质、梭状回、颞叶后外侧和右侧颞叶rCBF降低，结果表明，苯丙胺引起健康志愿者局部rCBF增加或降低的区域主要是多巴胺(dopamine, DA)能神经纤维支配的脑区和与其相联系的脑区(主要是边缘叶)。对苯丙胺类药物依赖者行SPECT-CT脑血流灌注显像，研究发现，滥用6个月以上依赖者多个部位的大脑皮质均存在局限性血流灌注和脑功能活动异常，双侧额叶、双侧颞叶、双侧枕叶局灶性血流灌注和功能活动异常减低，其中32.5%的苯丙胺类依赖者存在额叶区局限性血流灌注和功能活动异常，亦见94.1%的依赖者前额皮质-脑岛-颞叶-基底节区局限性血流灌注和功能活动异常增高[6]。SPECT-CT脑血流灌注显像可通过测定rCBF早于CT及MRI等结构显像发现脑功能异常，并通过监测MA依赖者戒断和/或治疗一段时间后脑血流灌注显像的变化评估疗效，为治疗方案提供依据。但是目前关于MA滥用与依赖的SPECT-CT脑血流灌注显像研究较少，并且临床上主要通过视觉分析评估脑血流灌注显像，由于缺乏统一的定量标准，视觉分析的准确性及可靠性受临床医师的经验影响较大，使得SPECT-CT脑血流灌注显像的应用在一定程度上受到限制。但随着影像处理技术的发展，视觉分析存在的问题得到解决并能够探索发现影像中隐藏的信息，SPECT-CT脑血流灌注显像在观察MA依赖者脑内变化及监测戒治疗效方面会有更好的发展[7]。

2 PET-CT代谢显像

18F-氟-2-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正电子发射断层成像术-计算机断层扫描仪(positron emission tomography- computed tomography, PET-CT)代谢显像，可通过对局部脑葡萄糖代谢(regional cerebral glucose metabolism, rCMRglu)的研究观察局部脑功能，与对照组对比可观察MA滥用者局部脑功能异常与心境变化之间的关系[8]。研究显示，引起欣快感剂量的苯丙胺可明显增加健康志愿者脑内前扣带回皮质、尾状核、壳核和丘脑区的局部脑葡萄糖代谢率，并且发现额叶皮质、尾状核、壳核和丘脑区rCMRglu的增加与苯丙胺引起的躁狂样症状呈正相关。而London等[9]行18F-FDG PET-CT显像研究，发现MA依赖者脑内前扣带回皮质和脑岛区葡萄糖代谢率明显降低，而眶额外侧部和扣带回中后部、杏仁核、腹侧纹状体和小脑区葡萄糖代谢率明显增加，表明MA对大脑某些区域的损伤早期表现为过度灌注和脑细胞活动亢进，随着损伤的加剧逐渐出现血流灌注减少和脑细胞功能低下。MA依赖者的抑郁症状与边缘区(如前扣带回膝部和杏仁核)的葡萄糖代谢率呈正相关，焦虑的程度与前扣带回皮质、左侧脑岛和眶额皮质的葡萄糖代谢率呈负相关，与杏仁核的葡萄糖代谢率呈正相关。Volkow等[10]行18F-FDG PET-CT显像研究，发现MA依赖者全脑代谢率比健康对照组高14%，顶叶皮层区最显著，比对照组高20%；而丘脑(较对照组低17%)和纹状体区(尾状核较对照组低12%，壳核比对照组低6%)的代谢率明显低于对照组，与统计参数图(statistical parametric mapping, SPM)分析结果一致。Berman等[11]研究结果表明，MA依赖者的全脑葡萄糖代谢率在戒断一段时间后明显增加，皮质下脑区的代谢率没有明显变化，但大脑皮质的葡萄糖代谢率却明显增加，尤其是顶叶(葡萄糖代谢率增加>20%)。顶叶区域缺乏DA能神经纤维支配，顶叶皮质的代谢率增高反映滥用MA对脑内除DA能系统以外的其他神经系统的影响。丘脑和纹状体(向大脑皮质输出DA信号的主要区域)的代谢率减低反映了滥用MA对DA能神经系统功能的影响，结果表明，MA滥用可导致脑内DA和非DA能神经纤维支配的脑区功能均发生变化。Wang等[12]对MA依赖者在短时间(小于6个月)戒断后和长时间(6～12个月)戒断后分别行18F-FDG PET-CT显像研究，发现随着戒断时间延长，丘脑区的代谢率明显增加，并且丘脑区代谢率的增加与运动和口头记忆功能的改善相关。即使戒断时间较长的MA依赖者纹状体区的代谢率也低于对照组，较显著的为尾状核和伏隔核(nucleus accumbens, NAc)区。纹状体区代谢率的永久性降低反映了DA细胞活性的永久改变，NAc区代谢率的降低与已经停止滥用MA依赖者缺乏动机和快感缺失有关。丘脑代谢率的恢复则反映神经元的适应性反应代偿了DA的缺乏。结果表明，MA造成大脑功能的改变，一部分在戒断后可以恢复，一部分会永久性缺失。

PET-CT代谢显像能同时获得组织解剖与功能信息，从分子水平揭示病灶的代谢、耗氧、血流灌注及生化等表现，而且是一种无创性检查，针对性的对病变脑区进行显像及分析，在观察精神活性物质滥用对大脑代谢的影响方面具有不可替代性，具有独特的优势及潜力，未来在精神活性物质滥用研究方面的突破可能依赖于PET-CT显像新神经递质的发现[13]。由于PET-CT检查价格高昂，操作复杂，目前在临床上的应用并不广泛。

3 MRI脑结构影像改变

目前，关于MRI研究戒断不同时间MA依赖者脑内结构变化的研究较少。尽管几乎所有的结构MRI研究均未发现MA依赖者与对照组的大脑总体积存在差异，但是大部分研究发现MA依赖者的部分白质及灰质区域存在明显差异[14-15]。Bartzokis等[16]首次研究了MA依赖者和可卡因依赖者大脑体积的变化，发现两组患者的颞叶均明显缩小，但两者之间却没有明显区别，并且颞叶体积减小的部分主要集中在灰质。

另有研究提示，戒断3周的MA依赖者前扣带回皮层、前额叶背外侧皮质、眶额皮质及颞上回体积仍小于健康对照组[17]。Thompson等[18]行基于表面结构的高分辨率MRI脑成像研究，发现长期滥用MA的患者扣带回、边缘叶和旁边缘皮层的体积明显减小11.3%，MA依赖者海马区较对照组减少7.8%，并且伴有明显的白质肥大。海马区相对较小的患者在单词记忆测试中的记忆能力表现也较差，与早期认为MA滥用者的记忆力下降与长期滥用MA导致颞叶和海马受损有关的假设一致[19]。白质肥大可能是神经元缺失或中毒引起，包括神经适应、神经纤维减少、细胞死亡、适应性神经胶质细胞增生和髓鞘形成的改变等[20]。上述研究没有评估基底节区的改变，而基底节区才是MA诱导的神经毒性作用的主要区域。MA滥用者的皮质通常有所缩小，但一些临床及非人类灵长类动物的研究均提示纹状体的体积增大[21-24]。另有两项MRI研究证明，长期滥用MA的患者基底节区(包括尾状核、壳核和苍白球)和顶叶皮质体积都明显增大。根据这些研究发现，MA依赖者在戒断早期(<4个月)白质、基底节和顶叶体积明显增大，在戒断20个月后，这些异常的区域基本恢复正常，但还需要进一步进行纵向研究，以观察同一患者的异常脑区在长期戒断MA后能否恢复正常。然而，另有研究证明，使用MA量较多的患者壳核和苍白球的体积明显减少，大量滥用MA最终会引起基底节区体积减小[18,25-27]。Ruan等[28]进行纵向研究发现，戒断6个月的MA依赖者前中央回、尾状核、梭状回、小脑灰质体积明显缩小，与戒断6个月时相比，MA依赖者戒断12个月后小脑体积增加，而扣带回体积进一步缩小。右侧额上回、右侧颞叶皮质及右侧尾状核体积与累计滥用MA的年限呈负相关。

Chang等[29]研究出生前接触MA对儿童大脑结构和认知功能的影响，发现出生前接触MA的患儿大脑总体积、小脑、丘脑和中脑的体积与对照组相似，而双侧壳核均缩小17.7%，左侧苍白球缩小27%，右侧苍白球缩小30%，左侧海马缩小19%，右侧海马缩小20%，双侧尾状核均缩小13%，并且海马、壳核和苍白球的体积减小与持久注意力和延迟口头记忆的受损有关。Chang等[27]研究还发现，戒断至少4个月的长期(>2年)MA滥用者壳核和苍白球的体积分别增大了8%和10%，女性MA依赖者胼胝体中后部较对照组增加了9.7%。因为这些纹状体较小的患者滥用MA时间较长，并且流利表达认知功能和加速运动任务受损害也更严重，据此推测纹状体的增大可能是对MA毒性的代偿性反应。纹状体相对较小的MA依赖者可能是纹状体的适应性变化未能维持纹状体结构和功能的完整性。Oh等[30]研究发现，MA依赖者的胼胝体膝部较大，而胼胝体的中后部相对较窄，胼胝体膝部和中后部的异常均与滥用MA的时间长短有关，由于研究对象89%为男性，与Chang[25]发现女性MA滥用者胼胝体后部增大的研究结果不冲突。

MA依赖者受损的灰质随戒断时间的延长逐渐恢复[8]。Morales等[31]研究发现，戒断1个月后，MA依赖者的额下回、角回、颞上回、楔前叶、脑岛及枕极体积增加，且戒断6个月或更长时间的MA依赖者双侧额中回灰质的密度高于较戒断时间较短者[32]。由于MRI安全无创、无放射性及可灵活获取脑部信息，能准确分辨大脑灰质及白质，并且能够通过多平面、多参数显像技术在不改变患者体位的情况下清晰显示病灶部位及范围，在研究精神活性物质依赖方面占据重要位置[11]。但其为结构影像，不能显示代谢及血流灌注方面的信息，与功能显像联合应用，将会在精神活性物质滥用与依赖的临床与研究工作中受到更多的重视。

4 fMRI检查

由于能够非侵入性地间接测量神经元活动，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)的使用极大地促进了对大脑功能的理解。长期使用MA可导致代表大脑皮层及皮层下神经元功能的生物学标识发生变化，London等[9]使用fMRI研究发现，在执行功能测试期间，MA滥用者大脑前额叶及纹状体的激活功能受到损伤。认知控制能力缺失可能会影响MA依赖者戒除治疗的疗效。完成斯特鲁色词测验(stroop color-word test)要求具有较好的认知控制能力。MA依赖者在完成此项测试时，出现的错误率高于对照组，反应也较慢。在字与颜色不一致的条件下控制反应时间，fMRI成像检查发现，MA依赖者右侧额下回皮质活性低于对照组；如果仅是在字或颜色不一致的条件下，MA依赖者运动皮质/前扣带回皮质、脑岛前部皮质区的活性也明显低于对照组。MA依赖者在上述条件下完成斯特鲁色词测验时均没有任何脑区的活性高于对照组。结果表明，与认知功能的执行功能密切相关的皮质区功能低下是滥用MA造成的[33]。与上述结果一致，Salo[34]等行fMRI检查发现，MA依赖者在衡量处于有冲突情况下调整行为的能力时，右侧前额皮质的活性和试验试验(trial to trial )反应时间(reaction time, RT)的调整能力均低于对照组。MA滥用者试验试验RT调整能力的受损可能提示基于既往经验适应一个行为反应的能力明显减弱。这种根据既往经验调整行为能力的受损可能是MA依赖者不能适应觅药行为的关键因素。Bischoff-Grethe等[35]研究提示，MA依赖者脑内奖赏系统神经元对潜在的获益或损失的反应减弱。但是，这些MA依赖者尾状核区的神经元对损失的反应大于对获益的反应。对于消极事件预期的反应，MA依赖者对消极事件发生的反应更加强烈。这与MA依赖者对未来风险与收益的评估能力受损，导致发生未来风险行为可能性增加的研究结果一致。

Smith等[36]认为伴随长期滥用精神活性物质出现的认知及神经异常在发病前，即形成精神活性物质依赖前可能就已存在，这增加了滥用精神活性物质的危险性。研究发现，苯丙胺类兴奋剂依赖者与其正常同胞的认知控制能力均明显受损，且在斯特鲁色词测验任务中的处理速度也显著下降，fMRI检查显示，正常同胞组和兴奋剂依赖组额下回的活性明显低于正常对照组，表明较弱的抑制性控制力与皮质功能低下是滥用精神活性物质的一个危险因素，也证明了兴奋剂滥用者脑内可能的适应性改变。

fMRI通过局部脑血流量的变化检测和定位脑功能，结合解剖、影像和功能因素，应用处理软件统计绘制大脑皮层功能激活图，具有分辨率高、精确度好、非侵袭性、无放射性、无创性等优点，能直观反应相关皮层的功能变化，主要反应脑皮质的情况，但不能很好的显示脑白质的情况。

5 MRS检查

应用质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy, proton MRS)可检测某些生物化学物质的实际缺损程度，并用此评价人类和动物体内神经元的损伤。proton MRS能测定脑组织中各种代谢物浓度，无损伤的探测活体组织化学特性，通过测定MA依赖患者脑组织内神经递质的改变，为理解MA滥用及戒断的神经生物学机制提供了有效的信息。但是目前利用proton MRS理解MA滥用如何影响脑内能量代谢及定量检测化学物质方面还有差距[37]。因可识别神经化学标志物及检测疗效，未来在精神活性物质滥用研究领域的重大突破还需要依赖于proton MRS[38]。

神经代谢产物是正常化学代谢的产物或衍生物，可以作为神经化学活动的指标。利用proton MRS检测某种特定代谢产物的浓度及不同代谢之间的平衡，可监测疾病并开发改善生物能学及脑组织能量代谢的新治疗方法，目前已经有研究证实N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl-aspartate, NAA)浓度降低是神经元受损的一种标识，并且其与神经系统紊乱及精神障碍相关[39-40]。proton MRS在精神活性物质滥用领域的使用源于其能够对精神活性物质滥用的病因学及造成的大脑变化进行深入观察，并且能够持续监测戒断期间的变化[36]。

Salo等[41]研究发现，MA滥用者前扣带回皮质区(anterior cingulate cortex, ACC)NAA -肌酸(creatine, Cr)和磷酸肌酸浓度明显低于对照组，而胆碱(choline, Cho)-NAA的浓度却高于对照组。相反，另外两个研究却未观察到MA依赖者及戒断者和健康对照组之间大脑ACC区、额叶白质、基底节及初级视皮质区的NAA浓度差异[42-43]。Salo等[44]监测长期滥用MA和戒断MA后脑内代谢产物浓度的变化，发现戒断时间较短的MA依赖者ACC区Cho-NAA值明显高于对照组，而戒断时间较长的MA依赖者与对照组无明显差异；戒断时间较短的MA依赖者脑内ACC区NAA-Cr值明显低于对照组和戒断时间较长的MA依赖组，而对照组与戒断时间较长的MA依赖组之间没有明显差异。Howells等[45]指出，正在滥用期间及戒断3个月后的MA依赖者右侧背外侧额叶皮质区的胆碱浓度均低于健康对照组。Lin等[43]研究发现，MA滥用者基底节和初级视皮质区内胆碱/NAA比值与健康对照组之间没有差异。同时，关于长期滥用MA与认知功能之间的关系也有研究，研究指出认知功能低下、特殊注意力控制及处理空间冲突能力受损与ACC区和初级视皮质区NAA浓度低下之间的关系[41,46]。目前，关于不同研究结果之间的差异，尤其是NAA和胆碱的差异很难解释清楚，可能与MA滥用者滥用MA的剂量及频率有关。但是长期滥用MA会造成脑内神经损伤，而脑内神经随着对MA的戒断逐渐正常化[37]。

6 总结与展望

利用SPECT-CT、PET-CT、MRI、fMRI及proton MRS等能够在生理状态下观察MA滥用与依赖引起的脑内血流灌注及葡萄糖代谢的变化，研究参与MA依赖的脑区、核团，并且MRS能够检测出脑内某些神经化学物质的变化。单独的影像技术很难满足临床及科学研究的需要，因此联合应用影像检查技术是未来发展的趋势。在MA滥用与依赖方面，各种影像检查技术各有优缺点，联合应用可以提供更多生理及病理状态下的大脑结构、功能及代谢信息，能够监测MA滥用与依赖期间大脑的变化及预测复吸的可能性，对临床医师的治疗决策起重要作用，若能发现对药物治疗或心理治疗敏感的脑区将会是重大进步。