急性呼吸窘迫综合征存活者长期结局研究进展

王志勇，徐磊

虽然大型流行病学调查显示急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）医院病死率仍在35%～46%［1］，但自 1967年提出ARDS以来，其病死率是逐步下降的［2］。然而，存活病例也面临着严重的问题：ARDS存活者可能遗留长期生理、心理和认知功能障碍，以及肌无力、疼痛、疲劳等，导致生命质量下降，影响就业和家庭收入，医疗费用增加，给家庭和社会带来沉重负担［3-4］。因此，ARDS存活者的长期结局成为一个重要的公共健康问题。存活者的生命质量及能否重返工作岗位等长期结局甚至成为比存活本身更重要的问题［5］。本文将从生命质量、肺功能、运动能力、认知功能和精神心理问题等方面综述ARDS存活者的长期结局，以促进对ARDS长期结局的重视和认识。

1 生命质量

1.1 生命质量评估工具 生命质量（quality of life，QoL）是对个体生理、心理和社会功能状况的综合评价，已经成为危重病存活者长期结局的一个重要评价指标。一篇近期发表的综述显示，文献中评估重症监护病房（ICU）存活者生命质量、生理功能、认知和精神健康结局的工具多达250种，其中评估生命质量的工具有58种，最常用测量生命质量的工具是36项健康调查简表（36-item short form health survey，SF-36）［6］。SF-36包含36项内容，从生理功能、生理职能、躯体疼痛、一般健康、精力、社会功能、情感职能、精神健康等8个维度对生命质量进行评价，前4项是对生理健康的评价，后4项是对精神健康的评价。各维度得分最低0分，最高100分，得分越高，生命质量越好。SF-12量表是SF-36量表的简化版，评估的内容与SF-36相同。除SF-36量表外，较为常用的评估QoL的工具是欧洲五维健康量表（euroqol-5 dimensions，EQ-5D）［6］，EQ-5D 包含对个体五个维度的评价，即行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛或不适、焦虑或抑郁，每个维度包含3个备选答案：没有问题、有中度问题或有严重问题。

1.2 常规机械通气（conventional mechanical ventilation，CMV）下ARDS存活者的QoL早期的单中心研究发现，ARDS存活者的生理健康受影响较为显著，而精神健康受影响较小。但是，由于样本量小、随访中失访多等局限性，限制了这些研究的代表性［7］。Needham等［8］的多中心研究随访了203例患者罹患ARDS后6个月和12个月时的生理功能（肌肉力量、6分钟步行距离、SF-36生理健康评分），结果显示6个月时的SF-36生理健康评分明显低于预计值，12个月时稍有改善。Biehl等［9］采用SF-12评价了ARDS存活者出院后6个月的QoL，发现ARDS存活者生理健康评分明显低于一般人群，而精神健康评分与一般人群相当；与非ARDS患者相比，不论是生理健康评分还是精神健康评分，ARDS患者与非ARDS患者相似。近期有学者对一项前瞻性随机研究的数据进行了二次分析，应用EQ-5D评价了795例患者出院后1年的生命质量，发现ARDS存活者的QoL明显低于年龄和性别匹配的参考人群，而且年龄较小的患者（＜65岁）QoL下降更显著［10］。总之，近期研究与早期研究结果相似，ARDS存活者既存在生理健康损害又存在精神健康损害，而且在多数研究中，生理健康损害更加突出［7,11］；随着时间推移，这些受损功能逐渐恢复，但有研究发现，即使出院后5年，ARDS存活者的生理健康仍未恢复到正常水平［12］。与非ARDS危重患者相比，ARDS存活者QoL下降情况相似，由此可见，ARDS存活者所面临的QoL下降问题也是所有危重存活者的共性问题。

1.3 体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持的ARDS存活者的QoL近年来的经验表明，ECMO具备降低严重ARDS病死率的潜力［13］，已经有几项研究开始关注ECMO支持的ARDS存活者的长期结局。比较一致的认识是：ECMO存活者的SF-36生理健康评分明显低于正常人群，而精神健康评分低于正常人群或与正常人群相当［14-15］。笔者比较了ECMO和CMV支持的严重ARDS者出院1年后的结局，结果显示虽然ECMO患者更加严重，但与CMV患者相比，SF-36各维度评分没有差别［15］。ECMO与非ECMO患者远期QoL相似，提示ECMO患者QoL的下降并非ECMO本身引起［14］。Wilcox等［16］的系统评价显示，ECMO较CMV存活者QoL的下降更显著，但由于纳入的研究有较大的异质性，包括ECMO的适应证不同、采用的结局变量不同、随访时间不同等，这些结论仍需要高质量临床试验进一步证实。

1.4 ARDS存活者QoL下降的相关因素 ARDS急性期的疾病严重度及ICU治疗措施如升压药、糖皮质激素、肾脏替代治疗、吸入一氧化氮（NO）、机械通气、ECMO支持等与存活者的长期QoL没有相关性［15,17-18］。部分研究认为，CMV和ECMO存活者的肺功能受损与QoL存在相关性［3,7］。然而，更多研究发现，ARDS存活者的肺功能下降及肺部影像改变并不能解释其身体功能受限，因此，QoL下降并不仅仅与呼吸问题有关［3］。多中心队列研究发现，ARDS存活者的肌肉力量与SF-36生理功能评分有显著相关性［8］。一项长达5年的队列研究显示，随访中肌肉力量越好，QoL越好，而较好的肌肉力量、生理功能和QoL不仅可减少出院后的再住院次数，也降低了相关费用［19］。此外，有研究提出，存活者QoL下降的主要原因与既往并存的疾病有关［7］，近期的研究再次提出相似观点，即发病前的自理能力、肥胖及吸烟与QoL下降相关［18］。另外，焦虑、抑郁、创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）及一些认知功能的损害如记忆力、注意力、执行功能损害与SF-36某些维度评分下降相关［17］。Bienvenu等［20］的研究同时评价了ARDS存活者的PTSD、焦虑、抑郁和QoL，发现精神问题恢复越好，身体功能恢复也越好。

总之，ARDS存活者由于患病前的基础情况（自理能力、并存疾病）、ARDS后的肺部后遗症和肺外因素（肌肉无力、精神问题），与一般人群相比会出现严重的QoL下降。这些QoL下降风险因素的提出，有助于对ARDS存活者长期结局的预测，提示了为改善ARDS存活者QoL进行干预的时机和方向（如减少住院期间肌肉无力和精神问题）。

2 肺功能和运动能力

2.1 ARDS存活者的肺功能 最常用的评估肺功能的方法为应用肺量计评估静态和动态肺容积，通过一氧化碳弥散能力评估气体通过肺泡-毛细血管膜的能力。许多研究发现，ARDS存活者的肺功能恢复良好，但遗留轻度限制性或阻塞性障碍，以及轻度到中度弥散功能下降［3］。文献报道的肺功能障碍发生率差异较大，在ARDS后的1年内，限制性通气障碍发生率在15%～58%，阻塞性通气障碍发生率在6%～43%［7］。ARDS的肺功能结局具有异质性，但是大多数以前没有肺疾病的患者肺功能可恢复到正常或接近正常的状态，部分患者弥散功能轻度下降。虽然肺保护通气、俯卧位通气及ECMO支持有利于减轻ARDS患者的呼吸机相关性肺损伤，降低短期病死率，但与常规通气相比，并没有发现远期的肺功能有差异［7,15,21］。有学者比较了吸入NO组与安慰剂组的ARDS患者6个月后的肺功能变化，结果显示，虽然吸入NO没有降低病死率，但可以带来ARDS恢复期肺通气功能的改善，可能的原因是吸入的NO降低了炎症因子水平，改善了肌肉微循环，最终带来呼吸功能的改善［22］。

2.2 ARDS存活者的运动能力 6分钟步行试验是一个整体评价心肺功能和运动能力的经典方法，常用于评估ARDS存活者的运动能力。Herridge等［12］报道，ARDS存活者出院后第1、3、5年随访时的6分钟步行距离（6MWD）分别达到预计值的66%、67%、76%。现有文献并没有提示6MWD与肺实质异常、肺功能有相关性，反而提示与肺外因素有关。多个研究认为，ARDS存活者生理功能和活动能力下降与ICU获得性衰弱（intensive care unit-acquired weakness，ICUAW）相关［8,23］。Dinglas等［24］的 5 年随访队列研究显示，出院时超过1/3的ARDS存活者有肌肉无力，出院时以及随访期间肌肉力量越好，病死率越低。ICUAW已经成为ARDS存活者长期功能状态不良和出院后医疗费用增加的一个主要决定因素［3］。除ARDS患者，其他危重患者存活后同样面临着肌肉无力和运动功能下降问题［11］。Needham等［8］发现，平均每日皮质激素使用剂量及ICU停留时间与生理功能（肌肉力量、6MWD、SF-36生理维度评分）下降相关。基于ICUAW的病理生理机制［25］，ICUAW危险因素中可干预的因素包括制动、高血糖、糖皮质激素、神经肌肉阻滞剂等，因此，减少皮质激素及神经肌肉阻滞剂的使用、减少制动和早期活动等措施有望成为改善存活者长期结局的干预措施。已经有学者观察早期标准物理治疗对急性呼吸衰竭患者远期（纳入研究6个月时）生理功能的影响，结果并没有显示出早期标准物理治疗可改善患者的生理功能［11］。将来的研究需要识别哪些患者可从早期活动中获益，并确定早期活动的时机及内容，从而促进其更加广泛地实施。

3 认知功能

3.1 ARDS存活者认知障碍的流行病学 认知是个体认识和理解事物的心理过程。认知功能包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解和表达及应用等多个认知领域。认知功能障碍指各种原因导致的不同程度的认知功能损害，从轻度认知功能损害到痴呆。ARDS存活者可能遗留长期的认知功能障碍，包括注意力、记忆力、视空间能力和执行功能等［12,26］。ARDS存活者认知障碍发生率出院时为70%～100%，出院1年时为46%～80%，出院2年时为20%～47%，出院5年时为20%［27］。不同研究认知障碍发生率存在差异的部分原因是评估工具不同，如简易精神状态检查（MMSE）与综合神经心理学测试相比，发现认知障碍的敏感性低。大型横断面调查显示，MMSE发现ARDS存活者的敏感性仅19%～37%［28］。

3.2 ARDS存活者发生认知障碍的危险因素 认知障碍不仅影响生命质量，而且是影响ARDS患者重返工作岗位和生活满意度的主要因素，即使轻度认知障碍也可能导致大问题，如驾驶、理财和日常生活能力［29］。ARDS认知障碍的原因可能是多方面的。Hopkins等［30］发现，低氧血症（SaO2＜0.90）持续时间与出院时的认知评分呈显著负相关。另外一项多中心研究发现，较低的氧分压、中心静脉压以及限制性液体管理策略与执行功能恶化有显著相关性［31］。此外，谵妄、葡萄糖调节异常、镇静剂、以前有认知障碍等也可能是发生认知障碍的危险因素［29］。

3.3 减少ARDS存活者发生认知障碍的干预措施 几项研究评估了ICU干预措施对认知结局的影响。Needham等［26］研究发现，初始采用滋养型或全肠内营养对ARDS后6或12个月的认知结局没有影响。Needham等［32］的另一项研究评价了瑞舒伐他汀对认知结局的影响，结果发现瑞舒伐他汀组与安慰剂组的认知障碍发生率相似。ARDS指南提出的氧合目标值［p（O2）55～80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa］低于正常，目的是为了既要保证氧供，同时又要减少高氧和呼吸机诱发的肺损伤。由于低氧血症是发生认知障碍的危险因素，目前指南中的方案所带来的病死率改善有可能是以牺牲长期结局为代价的。在ARDS保护性通气策略中，提高ARDS的氧合目标［p（O2）85～110 mmHg］能否成为一个有效的减少认知障碍的措施，仍需要进一步研究［33］。早期ICU物理康复与谵妄发生率下降及谵妄时间缩短相关［34］。因此，推测物理康复也有可能对降低ICU后的认知障碍有益。谵妄和制动互相影响，在ICU内早期活动有可能减少谵妄的发生，将来的研究应该优先关注早期活动对谵妄和长期认知的影响［4］。

4 精神心理问题

4.1 ARDS存活者出现精神心理问题的流行病学 危重病以及ICU诊疗使患者暴露于严重的精神、心理和身体应激中，从而导致存活者即使在出院后仍可能持续存在精神心理问题。ARDS后的精神心理问题包括焦虑、抑郁、PTSD，部分患者同时存在上述3种问题中的2种或3种［20,35-36］。Huang等［36］的前瞻性队列研究纳入了698例ARDS存活者，结果显示ARDS后12个月时，66%的存活者至少有1种精神问题，ARDS后6个月时焦虑、抑郁、PTSD发生率分别为42%、36%、24%，12个月时发生率无明显变化。Bienvenu等［20］前瞻性评估了186例患者ARDS后3、6、12、24个月的结局，发现这些时间点焦虑发生率为38%～44%，抑郁发生率为26%～33%，PTSD发生率为22%～24%。长期随访发现，患者的精神心理问题有缓解后不复发、持续存在、缓解后反复发作3种变化轨迹［20，35］。

4.2 ARDS存活者发生精神心理问题的危险因素 疾病严重度、ICU停留时间并非ARDS后发生精神心理问题的危险因素，而较小的年龄、女性、失业、酒精滥用及ICU中较大量的阿片类药物使用是发生精神问题的危险因素［36］。Davydow等［37］发现，患危重病/住ICU与随访时的抑郁独立相关。Wunsch等［38］发现，患者5年内有精神疾病病史与危重病发生风险增加有关，而患危重病也增加了新发精神疾病的风险。近期研究显示，患病前有抑郁及SF-36心理健康评分＜40分是ARDS后出现精神问题的独立危险因素［35］。因此，精神问题既可能是危重病的危险因素，又可能是危重病的结果。Bienvenu等［35］持续5年的随访发现，教育年限≤12年也是发生焦虑、抑郁和PTSD的危险因素，而患病前社会经济地位较低、失业与长期PTSD相关。此外，患ARDS前的生理健康状态也会影响ARDS后的精神问题，患病前SF-36生理健康评分＜40分与ARDS后长期抑郁独立相关。

4.3 减少ARDS存活者发生认知障碍的干预措施 基于ARDS存活者发生精神心理问题的危险因素，应该详细询问罹患ARDS前是否有精神疾病或焦虑和抑郁症状，以及社会经济地位和身体功能情况，这有利于发现高危患者，从而采取预防措施，如ICU日记（ICU日记是患者住ICU期间每天的记录，有助于填充患者在ICU治疗期间的记忆空白）［17］和ICU内的心理干预，来帮助减少长期心理问题。在恢复期间，较好的生理功能可能有助于缓解随后的焦虑和PTSD症状，生理功能改善后患者的活动能力增加，可能对患者的精神健康产生积极影响［20］。因此，在恢复期采用促进生理功能恢复的康复措施也有望减少精神问题的发生。

5 小结

随着对ARDS存活者长期后遗症的认识，ARDS患者的长期结局已经被提到与存活同等重要的位置，而且对存活者的关注不再局限于生理功能恢复，还应重视认知功能和精神健康。目前认识到，患病前的健康状况（如并存疾病、自理能力、精神状况）、ICU停留期间谵妄、ICUAW等因素对长期结局有重要影响。基于此，应重点关注患病前患者的健康情况及ICU停留期间情况，及时发现高危患者，从而采取适当干预措施，减少长期后遗症的发生。同时，需要进一步探索并验证出现这些长期后遗症的原因及机制，以便制定有效的预防和治疗策略。

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