基于中药质量树的中药饮片全程质量控制和管理系统的开发

余文康+董玲+裴文轩+孙志蓉+戴俊东+王耘

[摘要] 中药饮片全程质量控制和管理是一个系统工程，全程涉及基地环境、种子种苗、采收加工等多个环节，因此准确识别中药生产过程可能诱发质量风险的因素，及其合理的质量控制措施非常重要。目前，质量风险理念主要集中在管理、法规等方面。尚无针对中药饮片质量过程中各环节可能出现风险的综合分析及其切实的质量控制方案的分析总结。该文提出一种基于中药质量树的中药饮片全程质量控制和管理系统。该系统将中药质量树这种过程分析方法与质量风险管理有效结合，在实现中药全程质量过程控制的同时可帮助管理者实时决策。中药饮片全程质量控制和管理工作流系统通过提供个性化web界面。可实现面向用户的信息反馈，方便用户进行中药质量预测、风险评估和调控。在实施应用过程中，中药饮片全程质量控制和管理系统将基地环境、栽培和饮片加工各环节质量相关因素标识出来，可依据企业自身的生产条件扩展、修改现有的科学工作流，提供给不同的企业自己专属的质量体系，做到个性化服务。作为一种全新的质量管理模式，该文可为提升中药生产质量，实现质量标准化提供参考。

[关键词] 全程质量控制； 科学工作流； 系统开发

[Abstract] The whole process quality control and management of traditional Chinese medicine （TCM） decoction pieces is a system engineering， involving the base environment， seeds and seedlings， harvesting， processing and other multiple steps， so the accurate identification of factors in TCM production process that may induce the quality risk， as well as reasonable quality control measures are very important. At present， the concept of quality risk is mainly concentrated in the aspects of management and regulations， etc. There is no comprehensive analysis on possible risks in the quality control process of TCM decoction pieces， or analysis summary of effective quality control schemes. A whole process quality control and management system for TCM decoction pieces based on TCM quality tree was proposed in this study. This system effectively combined the process analysis method of TCM quality tree with the quality risk management， and can help managers to make real-time decisions while realizing the whole process quality control of TCM. By providing personalized web interface， this system can realize user-oriented information feedback， and was convenient for users to predict， evaluate and control the quality of TCM. In the application process， the whole process quality control and management system of the TCM decoction pieces can identify the related quality factors such as base environment， cultivation and pieces processing， extend and modify the existing scientific workflow according to their own production conditions， and provide different enterprises with their own quality systems， to achieve the personalized service. As a new quality management model， this paper can provide reference for improving the quality of Chinese medicine production and quality standardization.

[Key words] whole process quality control； scientific workflow； system development

中藥材及饮片是中医药的重要组成部分。中药材及饮片的质量是中药质量的根本，也是保证中医临床用药安全有效的关键。近年来，随着产业化和市场化的不断扩大和升级，我国中药材生产逐步形成了以中药材种植、产地初加工和专业市场为主要环节的中药材产业，也形成了一批通过GMP认证并初具规模的中药饮片企业。但受资源紧缺、市场需求不断扩大、产业链过长、生产技术和规范不够完善、从业人员质量意识薄弱、监管不到位等多种因素影响，中药材及饮片质量存在一些问题[1-2]，主要表现在：种植养殖环节标准化、规范化落实不到位，滥用农药化肥等造成有害物质残留；采收、产地初加工环节操作不规范导致劣质药材增多。同时，多数标准往往以一个特定的环节作为独立系统制定标准[3-5]，导致环节中相关复杂因素的整体适应性差。中药饮片与中药材二者之间界面区分严重。例如，炮制环节往往仅规定炮制的工艺要求和质量标准，而对于不同品质的原药材如何通过炮制技术弥补其不足无暇顾及。endprint

从我国中药材，中药饮片市场的实际情况来看，完善追溯体系，加强监管力度；找准环节，加强对终端的监管；加强各省市间合作与交流，建立统一的信息平台；促进种植养殖规范化，注重源头治理成为保证中药质量和产业过程全程质控的关键[6]。2015—2017年，中药质量过程控制和可追溯系统的搭建，进入了快速发展的阶段。刘昌孝[6]提出可基于基原性鉴别、物质分析和生物學评价 3类方法和技术的集成和整合来确定质量标志物，达到标志物在从药材到成药生产过程中传递与追溯的目的。盛实百草采用了中药材DNA条形码进行基源鉴定，在栽培地选择方面，通过GIS系统确认，登记产地、生产者、中药栽培工序风险分析等内容。各种质量控制方法陆续被挖掘[7-11]。但具体落到实处，依旧处于“求索”阶段。

本文在课题组前期的研究成果中药质量树模型[11]之上。提出一种基于科学工作流的中药饮片全程质量控制和管理系统的开发方法。中药质量树是一种过程分析方法，通过构建以中药质量为质量树顶事件，以中药饮片生产过程中的各种指标和工艺参数为底事件的中药全程产业链质量树理论模型。可中实现对中药质量安全风险状态及其关键控制点的快速判断并有效预警，为中药质量安全监管实践提供决策支持。而科学工作流是一种过程实现技术，它是一类能够完全或部分自动执行的业务过程，根据一系列过程规则，文档、信息或任务在不同的执行者之间传递、执行[12]。中药饮片全程质量控制和管理工作流系统主要通过扩展软件Kepler进行构建： 通过增加Kepler的流程管控能力和个性化web界面。可实现面向用户的信息反馈，方便用户进行中药质量预测、风险评估和调控。

1 方法与结果

现代科学研究的主要趋势是跨专业、跨领域、大规模的协作研究。作为继理论和实验之后的第三种科研手段，科学计算已经在科研领域中发挥着非常重要且不可替代的作用[13]。科学计算通常需要组合涉及多个专业和领域的成千上万的仪器设备、应用程序、科研人员等对海量数据进行存储、查询、移动、处理、分析与可视化等操作，进而帮助科学家进行科学发现。如此复杂的计算流程和协同共享对目前的存储和共享技术、协同开发和交流平台等都提出了严峻的挑战。科学工作流管理系统（scientific workflow management system，SWM）通过对复杂应用程序及各程序间的数据依赖关系进行组合，并控制各部分在时间、空间以及资源等约束条件下按序完成，为科学家进行科学数据管理、分析、仿真和可视化等提供流程组合和自动化运行的管理平台，已经成为复杂科学计算流程管理的必要手段，有效推动了科学研究的进展[14]。与此同时，科学工作流（scientific workflow，SWF）的相关技术，包括SWF在各种环境下的合理调度也成为目前学术界的研究热点。

B Ludascher等[15]将科学工作流定义为“是完成一个科学目标的过程的形式化描述，过程表示了计算任务及任务间依赖关系”。计算任务包括科学数据的获取、集成、归约、分析、可视化和发布等。并将工作流系统定义为实现工作流自动化执行的软件系统。科学工作流管理系统是支持科学工作流流程的组合、重用和共享，并控制和监控这些流程按序自动运行的软件系统，并为执行环境和数据来源信息的记录提供帮助。

本研究主要基于Kepler工作流管理系统进行中药全程质量控制和管理系统的开发，Kepler[16-19]作为一个主要的工作流管理系统，拥有以下特性：①使用Kepler，科学家可根据自己的实验需求进行工作流流程设计，并且可在工作流的执行过程中，根据部分中间结果对工作流流程进行动态修改，如参数设置、组件替换、数据更新或实验流程修改等。②Kepler面向用户的直观图形设计以及面向对象建模示例使它成为科学工作流的一个非常通用的工具。③Kepler的Web和网格服务允许科学家在分布式网络上利用计算资源。Kepler通用WebService演员可为用户提供无缝插入的接口。并执行任何WSDL定义的Web服务。

目前，Kepler作为一种工作流管理系统，在各个科学领域，如天文、地质、核武器、气象、智能制造等得到了应用[20-22]，主要是因为研究者需要成千上万的应用程序对大量的原始观测数据或中间数据进行处理、分析、仿真等操作。

Kepler科学数据处理流程包括数据获取、数据输入、计算、分析、数据输出和可视化，中药全程质量控制和管理系统是基于课题组前期构建的中药质量树模型[11]，用R编写的软件系统，系统科学数据处理流程主要包含源数据的获取、数据输入、基本事件概率求解、质量树的绘制、顶事件概率求解、显示HTML组件6个组成部分（图1）。

系统的源数据主要来自中药基地、栽培、加工、流通各个环节的数据采集，未来的数据源还可能来自已有的信息系统、传感设备以及外部导入的数据等。除此之外，还会有大量的非结构化数据，比如各种标准，关于药材的文献、科研论文、各种数据报告等。数据集成、关联融合是基于Kepler的中药全程质量控制和管理系统的关键。目前 Kepler提供了Webservice，SRB，FTP，XMLfile等多种获取数据方式。

数据输入模块可通过程序语句的编写从数据库或者网络云平台查询工作流需要的数据，读取有针对性的数据集，可同时读取多个数据表中的文件。中药全程质量控制和管理系统的每一个环节都有不同的数据类型，数据输入模块还需对不同的数据类型进行解析，以便后续模块进一步使用数据。

在本文中，以上两部分所涉及的软件程序没有考虑，通过对多家中药饮片企业的调研，发现目前还没有可与中药质量树模型对接的数据库或网络云平台。因此，本研究利用Kepler科学工作流管理系统针对中药全程质量控制和管理体系后4个部分基本事件概率的求解、质量树的绘制、顶事件概率求解、显示HTML组件进行了软件模块的设计，绘制了全程质量控制和管理科学工作流（图2）。endprint

Kepler科学工作流系统主要由3部分组成：导演、演员和端口。导演指定了模型执行的语义，定义了演员如何执行，以及相互之间如何通信。用户定制好的工作流模型，包括1个特定领域的导演，以及至少1个演员。工作流执行的时候，导演控制数据在演员中的流动，按照定制好的流程，调度部署每个演员的迭代执行。演员是执行一系列复杂操作的组件，是科学工作流中处理科学数据的实体。端口是供角色間相互连接的通道，有输入端口和输出端口。

图2中顶端的椭圆形代表的是SDF导演，SDF导演通常用于监督简单的、连续的工作流，在该工作流中，导演可以从工作流中确定角色调用的顺序。矩形的方块代表的是演员，这些演员就是中药全程质量控制和管理系统的软件模块，来进行数据的处理、中药质量树模型的构建、数据分析以及可视化HTML组件的输出，每个演员上都有若干三角形的接口，通过将这些接口连接，即可实现数据流程化的处理。

质量树的绘制采用模块化的思想，将全程分解成基地环境、种子种苗、成药期管理、中药材、中药饮片五大模块（图3），基地环境模块下包含有海拔、温度、日照时间、降水量、空气质量、土壤质量、水质质量等影响基地质量的环境因子。种子种苗模块下有种子采收时间、贮藏温度、苗床管理、播种时间、覆土厚度、起苗时间等影响种苗质量的因素。成药期管理模块下包含有追肥次数、追肥种类、灌水量、栽培时间、栽培密度、轮作倒茬、土壤消毒等影响中药材成药的栽培技术和病虫害防治技术。中药材模块下包含有产地加工、采收时间，包装、贮藏温度等影响中药材质量的因素。中药饮片模块下包含卫生管理、物料管理、人员操作管理、生产设备、软化、干燥等影响中药饮片质量的管理规范和工艺规范。中药全程质量控制质量树模型基本上包含了影响中药饮片最终质量的所有因素。以基地环境为例，基地环境下包含有空气质量、水质质量、土壤质量3个子模块，打开图2中基地环境模块后进入空气质量子模块可看到空气质量科学工作流（图3）。

图3中标识有SO2，NO，氮氧化物，NO2，TST（总悬浮颗粒物）的矩形模块是进行基本事件概率计算的程序。基本事件概率计算是以《中华人民共和国环境空气质量标准》（GB3095-1996），《中华人民共和国土壤环境质量标准》（GB15618-1995），《中华人民共和国农田灌溉水质标准》 （GB5084-1992），《中国药典》一部，《中药材生产质量管理规范》（中药材GAP）及药企内部中药生产与管理规范为标准。计算单位时间内基本事件满足标准的概率。图中工作流最前端标识有c的模块代表的是常数，即各空气指标满足国家《中华人民共和国环境空气质量标准》（GB3095-1996）二级标准的限度，图中最顶端的圆点代表的是进行基本事件概率计算模块可配置的参数值，本文采用定性仿真的方法先生成本地文档，然后设置数据调用位置。就可完成基本事件概率计算。

图中标识有空气质量的模块包含有进行空气质量子模块质量树绘制、顶事件概率计算和输出HTML组件的程序。基本事件的概率计算出来后，根据质量树模型中链接符号的不同绘制并求解能使顶上事件发生的各基本事件概率积的代数和[11]。这种算法，由于有规律，更利于计算机编程计算。在向用户展示空气质量风险概率的同时将概率值输送到质量树模型的上一级（图4）。

当SO2，NO，氮氧化物，NO2，TST基本事件输入数据依次为0.745，1，0.746，1，0.773时，空气质量风险概率为0.261 7（表1）。企业管理者可依据空气质量风险概率值对基地环境进行风险评估，提前准备防治预案。

类似于空气质量子模块质量树，计算出土壤质量、水质质量子模块的概率值后，再计算基地环境的概率值，计算出来的结果以HTML组件的形式可视化的展现在决策者的面前。生产企业可依据基地环境概率值的大小，对中药生产基地的环境做出评估，一方面评估该基地是否适合种植企业需要的中药，另一方面可对影响基地环境的相关因素进行调控，以降低因为基地环境导致中药饮品质量不合格的风险。

从基地环境模块质量树推广到中药饮片全程产业链各个环节，企业管理者可以通过中药全程质量控制和管理系统对影响中药饮片质量的因素和风险有清晰的认识，便于管理。通过计算出基地环境、种子种苗、成药期管理、中药材、中药饮片模块的顶事件概率值，可以进一步求出最终中药饮片质量的合格率，为中药饮片全程产业链质量风险的现状认识问题提供决策支持。

2 讨论

中药行业是我国中医药事业的重要组成和支撑部分，中药质量是保障中医药事业可持续发展的基础与条件。中药的质量与产地生态环境、选种栽培、养殖管理过程，以及采收与炮制加工，包装运输与贮藏过程密切相关。从2015年《中药材保护与发展规划（2015—2020）》开始，中药材的可追溯体系建设正式在政府文件中被提及。

中药生产过程质量控制中，急需建立符合中药生产特点的全过程质量风险管理理论。质量风险管理（quality risk management，QRM）用于风险识别、评估和确定风险的综合评价，使其风险最小化，能够用于质量监测和质量控制相关的不良事件。国际协调会议（ international conference on harmonization，ICH）曾明确提出，要想达到理想的质量控制状态，必须从质量源于设计、质量风险管理以及药物质量体系建设入手，明确说明质量不是通过检验标准注入到产品的，而是通过设计赋予的结果。ICH 提出了过程分析技术（process analytical technology，PAT）和质量源于设计（quality by design，QbD），ICH 在Q9，Q10 文件的《QRM 指南》 [23-25]推荐了最常用过程分析技术，如关键性评估、故障树分析、故障模式和影响分析（FMEA），以及危害因素分析和关键控制点分析、危害性和可操作性分析。QbD理念认为产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节，质量源于全过程控制水平。准确识别药品生产过程可能诱发质量风险的因素，建立多环节、多单元的全过程质量风险管理理念。首先明确各个操作单元、不同管理层次对最终产品质量影响的风险来源及影响程度；其次树立各单元操作间不是机械组合或简单相加，各要素间普遍联系、相互关联，共同构成过程链的系统整体理念[26]。endprint

目前，质量风险理念主要集中在管理、法规等方面。尚无针对中药饮片质量过程中各环节可能出现风险的综合分析及其切实的质量控制方案的分析总结。中药全程质量控制的研究也集中在中药全程溯源系统的构建，中药全程溯源系统主要通过使用现代信息技术手段，完成了中药饮片从栽培到使用过程中各个环节的信息记录，实现中药饮片全过程的质量监管与追踪，极大地提高了中药材在其流通领域各个环節的安全性[27-29]。但是并没有一套基于PAT和 QbD理念的完整技术手段。真正的中药质量控制不应该仅仅包括对中药饮片全产业链信息的追溯，还应该包括全过程质量风险在线管理。本文基于Kepler科学工作流设计了中药全程质量控制和管理系统。该系统将中药质量树这种过程分析方法与质量风险管理有效结合，在实现中药全程质量过程控制的同时可帮助管理者实时决策。当基地环境中土壤质量子模块发生质量风险时，可通过及时控制影响土壤质量的相关因子来降低基地环境的风险概率。

本研究构建的中药全程质量控制和管理科学工作流系统充分展现了其灵活性。科学工作流主要是基于R，目的是在于提升系统的可扩展性、可修改性和可理解性，使系统可进行重复性研究。

中药饮片全程质量控制面临的挑战主要来自以下2个方面：①针对中药饮片质量标准和制度，我国目前实行三级标准，包括《中国药典》、《全国中药炮制规范》、《省炮制规范》，全国生产中药饮片的数量已经超过2 000种[30-33]，每一种中药饮片都有其独特的炮制生产规范；②中药饮片生产全过程包括基地环境、种子种苗、栽培管理、 采收、 产地初加工、 饮片炮制、 贮藏物流等多个环节。但是本文研究的中药全程质量控制和管理系统以其灵活性可有效解决这2个问题。中药饮片全程质量控制和管理系统，将基地环境、栽培和饮片加工各环节质量相关因素标识出来，可依据企业自身的生产条件扩展、修改现有的科学工作流，提供给不同的企业自己专属的质量体系，做到个性化服务。

中药饮片全程质量控制和管理是一个系统工程，还需要进一步加强对中药饮片生产链各环节的科研工作，目前还没有属于中药全程质量控制的数据库，还无法建立与中药全程质量控制和管理体系配套的数字化标准接口。在后期的研究中，可通过建立中药饮片全程质量控制数据规范和数据关系模型，建议企业依据数据规范的要求采集并录入数据，最终建立拥有自己企业特性的数据云平台。

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[责任编辑 孔晶晶]endprint