优甲乐治疗妊娠合并甲减或亚临床甲减期间治疗剂量变化研究

李晏

【摘要】 目的：探討优甲乐（L-T4）治疗妊娠合并甲减或亚临床甲减患者期间治疗剂量的变化，为临床应用的替代剂量提供数据基础。方法：48例妊娠合并甲减或亚临床甲减患者为观察组，42例单胎妊娠无甲减或亚临床甲减志愿者为对照组，从妊娠前、妊娠早期30～90 d、中期150～180 d、后期240～270 d、及分娩后90 d内几个阶段L-T4的实际治疗剂量进行统计分析，化学发光免疫法测定不同妊娠阶段血清中TSH水平，并观察两组研究对象甲状腺家族史、妊娠期糖尿病、高血压合并症的发生情况，以及围生产期结局相关情况。结果：观察组妊娠前及分娩后TSH水平与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05），妊娠期（妊娠早期、中期及晚期）与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组妊娠中、晚期与妊娠早期比较差异均有统计学意义（P<0.05）；与妊娠前相比，妊娠早、中、晚期L-T4需求剂量显著增加（P<0.05）；与妊娠早期相比，妊娠中、晚期L-T4剂量显著增加（P<0.05）。观察组甲状腺相关疾病家族史发生明显比对照组高，而观察组经过L-T4剂量调节的治疗在妊娠期间糖尿病发生及高血压的发生与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），在围生产期结局如早产发生情况、ICP发生率、贫血发生率、妊娠周数、出生儿体重方面与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：甲减患者妊娠期间要在基础治疗剂量上随着妊娠期的增加逐步增加L-T4的用量，分娩后所需药量逐步下降，至3个月后恢复到妊娠前水平。

【关键词】 优甲乐； 妊娠合并甲减； 妊娠合并亚临床甲减； 治疗剂量； TSH

【Abstract】 Objective：To investigate hypothyroidism during the pregnant of woman with dosage changes of Euthyrox，then in order to provide data foundation for alternative dose of clinical application.Method：48 pregnant patients with hypothyroidism or subclinical hypothyroidism were chosen as the observation group， while 42 cases with pregnant alone were chosen as the control group，the dose of Euthyrox before pregnancy，early pregnancy 30-90 d，medium-term pregnancy 150-180 d， and late pregnancy 240-270 d and within 90 d after childbirth were recorded and analyzed statistically.The levels of TSH in serum were determined by CLIA （cheniluminescence immunoassay）.The two groups of patients with thyroid gland family history，gestational diabetes mellitus，hypertension complications， as well as perinatal outcomes were observed.Result：There was no significant statistic difference in the TSH level between before pregnancy and after delivery in the observation group compared with the control group（P>0.05），and the TSH level of the pregnancy （early pregnancy，middle and late pregnancy） had significant difference compared with the control group（P<0.05）.The TSH level of the observation group in the middle and late pregnancy had significant difference compared with early pregnancy（P<0.05）.Compared to the observation group before pregnancy，the dose of Euthyrox was significantly higher in the early，medium and late pregnancy（P<0.05）.Compared to the early pregnancy in observation，the dose of Euthyrox was significantly higher in the medium and late pregnancy（P<0.05）.The family history of thyroid related disease in the observation group was significantly higher than the control group.After the Euthyrox therapy of dose adjustment，the incidence of diabetes and hypertension in the observation group had no significant differences in pregnancy compared to the control group（P>0.05）.There were no significant differences in the perinatal outcomes such as preterm birth incidence，the incidence of ICP，the incidence of anemia，gestational weeks and birth weight between the observation group and the control group（P>0.05）.Conclusion：The required amount of Euthyrox is increased gradually in the patients of hypothyroidism during pregnancy while the required amount is declined after childbirth and recovers to the progestational level three months later.endprint

【Key words】 Euthyrox； Hypothyroidism during the pregnant； Subclinical hypothyroidism during the pregnant； Therapeutic dose； TSH

First-authors address：Maternal and Child Health Care Hospital of Nantong，Nantong 226000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.008

甲状腺功能减退症（简称甲减），是由于甲状腺激素合成减少，生物效应不足或缺乏引起的甲状腺功能减退性疾病。甲减可导致人体发育迟缓，代谢异常，记忆力明显减退，妊娠合并甲减或亚临床甲减可影响胎儿神经系统发育从而影响智力发育。妊娠期甲状腺疾病已经成为内分泌领域及妇产科的一个研究热点，国外的流行病学研究结果显示，妊娠期亚临床甲状腺功能减退（简称亚临床甲减）的发生率为2.2%～2.3%，而我国的发生率更高为5.32%[1-3]。妊娠期的不同阶段，当母体缺乏足够的甲状腺素，出现临床型甲减、亚临床型甲减时均会对母体及胎儿的健康及发育状况带来不良影响。妊娠合并甲减患者产生子痫、妊娠期高血压及其他并发症的机率明显高于正常孕妇[4]。而胎儿更因母体甲状腺激素供应不足，在后期的成长过程中，智力发育及运动技能的发育出现显著低于正常妊娠分娩胎儿的现象[5]。优甲乐（L-T4）为人工合成的左甲状腺素钠，在人体内药效持久，半衰期长，成为目前在临床上用于妊娠期甲减治疗的首要药物[6]。文献[7]显示，甲减患者妊娠期间L-T4的替代治疗剂量需增加30%～50%，随着胎儿的生长，不同妊娠阶段L-T4治疗剂量应根据母体甲状腺激素水平的变化而作出调整。目前关于不同妊娠期间L-T4的使用剂量报道不多，本研究着重于对妊娠期不同阶段合并甲减或亚临床甲减的患者，使用L-T4替代治疗剂量的变化进行研究，以期为临床妊娠合并甲减或亚临床甲减患者不同妊娠阶段更合理的用药提供数据基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年7月-2016年8月在本院（内分泌科门诊、助孕中心、妇保门诊、妇产科门诊）就诊或行孕期体检筛查的妊娠者90例，年龄20～35岁，平均（27.84±2.31）岁，孕30～49 d，平均（38.0±7.2）d。其中妊娠合并甲减或亚临床甲减的孕妇48例为观察组，妊娠但无甲减或亚临床甲减的孕妇42例为对照组。诊断标准参照中国人民卫生出版社《内科学》及2011年美国甲状腺协会（ATA）编著的《妊娠期及产后甲状腺疾病诊断及治疗指南》制定，（1）原发性甲减的诊断：①甲减的症状和体征；②实验室检查血清促甲状腺激素（TSH）增高，游离甲状腺素（FT4）减低；③行TPOAb、TGAb等抗体检查，若阳性，可考虑为自身免疫性甲状腺炎。（2）ATA推荐的妊娠期临床甲减及亚临床甲减的实验室诊断标准：①TSH水平升高（>2.5 mIU/L），伴有FT4水平下降，诊断临床甲减；②如果TSH≥10 mIU/L，无论FT4水平如何，也考虑临床甲减；③亚临床甲减：TSH在2.5～10 mIU/L，FT4正常。纳入标准：（1）观察组，①由诊断标准为妊娠合并甲减或亚临床甲减者；②L-T4作为唯一甲状腺激素补充替代药物；③单胎妊娠。（2）对照组，①经检测诊断未发现甲减或亚临床甲减；②单胎妊娠。观察组应用L-T4进行替代治疗，所有研究对象否认既往有甲状腺疾病史及其他自身免疫性疾病史，无其他重大疾病史，且均为单胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组患者均服用L-T4，根据不同患者TSH检测的结果制定初次服用L-T4的剂量[8]，起始剂量设定为：TSH水平为2.5～5.0 mIU/L

的患者，使用L-T4 50 μg/d替代；TSH水平为5.0～8.0 mIU/L的患者，使用L-T4 75 μg/d；TSH水平为8.0～17.2 mIU/L的患者，使用L-T4 100 μg/d。服药后15 d检测一次TSH水平，并根据检测结果按上述方案调整服用L-T4的剂量，记录TSH达标后L-T4所需剂量，TSH达标后30 d再检测一次，保证妊娠患者TSH范围均在治疗目标的参考值范围之内。根据患者的不同妊娠期，TSH的检测次数由4～8次不等。治疗目标：根据美国甲状腺协会2011年指南推荐，妊娠合并甲减或亚临床甲减的患者妊娠期TSH水平控制目标：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L[9]。

1.2.2 血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、FT4、TSH的测定 无菌环境，无菌操作，采集患者妊娠早期30～90 d，妊娠中期150～180 d，妊娠后期240～270 d，及分娩后90 d内的空腹静脉血5 mL，离心并收集血清，测定血清FT3、FT4、TSH的水平，采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800型全自动免疫分析系统仪测定。所有试剂盒均购于贝克曼库尔特中国有限公司，所有操作均严格按试剂盒说明步骤操作。

1.3 检测标准 本院检验科甲状腺功能指标的正常范围：TSH为0.34～5.60 mIU/L，FT3为2.14～4.21 pg/mL，FT4為0.58～1.64 ng/dL。

1.4 观察指标 了解并观察两组研究对象甲状腺家族史、妊娠期糖尿病、高血压合并症的发生情况，以及围生期结局相关情况，如贫血发生率、ICP发生率、早产发生情况、结束妊娠周数、出生儿体重等。

1.5 统计学处理 使用SPSS 11.0统计学软件进行统计分析，计量资料采用（x±s），多组间比较采用S-N-K（Student Newman-Keuls）检验，以P<0.05为差异有统计学意义。endprint

2 结果

2.1 观察组不同妊娠阶段与对照组TSH水平比较 观察组妊娠前及分娩后TSH水平与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05），妊娠期（妊娠早期、中期及晚期）与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），观察组妊娠中期及晚期与妊娠早期比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 观察组不同妊娠阶段L-T4需求剂量比较 与妊娠前相比，妊娠早、中、晚期L-T4需求剂量显著增加（P<0.05）；与妊娠早期相比，妊娠中、晚期L-T4剂量显著增加（P<0.05）；分娩后L-T4用量与妊娠前相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组研究对象甲状腺家族史、妊娠期糖尿病、高血压合并症的发生情况比较 观察组甲状腺相关疾病家族史发生率明显比对照组高，而观察组经过L-T4治疗在妊娠期糖尿病及高血压的发生率上与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 两组研究对象的围生期结局相关情况比较 经过本研究的L-T4剂量调节方案治疗后，观察组在围生期结局如贫血发生率、ICP发生率、早产发生情况、结束妊娠周数、出生儿体重方面与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

在人体的生长发育过程中，甲状腺激素有着十分关键的作用，且从胎儿时期就可见其重要性。胎儿时期摄取的甲状腺激素不足，会导致胎儿脑部各个神经系统的发育出现不可逆的损害[10]，因此维持甲状腺激素处于正常水平并发挥其应有的功能对人体不同阶段均极为重要。甲状腺功能减退症（简称甲减），属于内分泌系统疾病，且女性患病几率大于男性[11-12]，与年龄成正相关，甲减会引起患者血清中TSH升高。近年来，妊娠合并甲减及亚临床甲减的发病率越来越高[13]，也越来越受到重视，且临床及实验研究发现，妊娠合并甲减及亚临床甲减可以显著增加多种产科并发症，比较常见的有妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、自然流产等，使产妇及胎儿病死率增加[14-15]。本研究中发现妊娠合并甲减L-T4的使用剂量在妊娠的早、中、晚期均高于妊娠前，随着TSH水平的增高，对L-T4的需求量也相应增加。

文献[16-17]报道，妊娠合并甲减或亚甲减均可影响胎儿神经系统发育，对胎儿长大后智力有显著影响。甲减对胎儿神经系统的影响主要是通过影响胎儿甲状腺功能而实现的，胎儿甲状腺的功能主要受三方面调节：（1）母体下丘脑-垂体-甲状腺（HTP）的变化；（2）胎儿下丘脑-垂体-甲状腺（HTP）的实际发育情况；（3）还受T4及一些药物的转运、代谢、排泄的影响。胎儿的甲状腺从10～12周开始发育，同时开始合成T4，18～20周开始发挥作用。所以胎儿前20周甲状腺激素（TH）主要由母体供给，如果母体TH分泌不足可对胎儿神经系统造成不可逆损害[18-19]。

血清TSH容易检测，是判断甲状腺功能正常与否的最敏感指标[20]。血清TSH与妊娠母体血清中人绒毛膜促性腺激素（hCG）有着相同或相似的结构单位，妊娠早期母体血清hCG水平呈逐步上升趋势，刺激TSH相关受体，使TH的生成相应增加，负反馈调节TSH的分泌。从妊娠中期开始，hCG水平逐渐降低，加之代谢增强，TH生成不足以供应母体和胎儿的需求，TSH升高，因此，妊娠期间TSH的生成规律为：妊娠早期较低，从妊娠中期开始，TSH水平随着孕周增加而增加。故在妊娠的不同时期，应根据母体的身体状况及TSH水平的变化以及胎儿的需求相对应地调整L-T4的使用剂量，使得母体及胎儿能有充足但不过量的甲状腺激素以保证生长发育及代谢吸收[21-22]。本研究中，对于不同妊娠期的患者，通过对TSH水平进行检测，并根据美国甲状腺协会2011年指南推荐的妊娠期正常TSH参考区间，对L-T4的补充剂量进行调整，使母体TSH水平处于相应的正常范围。本文研究结果显示甲减患者妊娠期比妊娠前TSH水平显著升高，对L-T4的需求剂量也显著高于妊娠前，且与妊娠早期相比，妊娠中、晚期对L-T4的需求剂量显著高于妊娠早期。妊娠期平均每15～30 d抽血检查一次甲状腺功能，根据实际TSH值调整用药量，观察组在妊娠期糖尿病及高血压的发生率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），在围生期结局如早产发生情况、ICP发生率、贫血发生率、妊娠周数、出生儿体重方面与对照组比较差异均無统计学意义（P>0.05）。调查回访结果显示所有人均无其他妊娠并发症发生，且胎儿均足月，所产胎儿无甲减发生。在使用L-T4治疗的整个过程中，为保证L-T4的吸收以及避免TSH水平出现大范围的波动，嘱咐患者应做到清晨空腹顿服，与妊娠期的铁、钙、维生素等补充剂的服用应至少间隔2 h以上，同时给予营养指导及注意事项管理。目前，关于不同妊娠期间L-T4的替代剂量应用未有统一的标准，本研究可为妊娠合并甲减或亚甲减患者的临床应用L-T4的治疗剂量提供数据基础，具有一定的指导作用。

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