sFlt-1水平/PlGF水平比值用于子痫前期辅助诊断的研究进展

摘 要 子痫前期是妊娠期的常见病和特发病，对孕（产）妇及胎儿的生命健康危害严重，仅靠测量血压值和检测尿蛋白量无法对其进行准确的诊断和预测母婴的不良预后。本文就近年来被广泛关注的血清学标志物可溶性FMS样酪氨酸激酶-1和胎盘生长因子的水平比值在子痫前期辅助诊断及疾病管理中的临床价值和研究进展作一概要介绍。

关键词 子痫前期 可溶性FMS样酪氨酸激酶-1 胎盘生长因子

中图分类号：R714.252 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2018）01-0019-03

Research progress of the sFlt-1/PlGF ratio for the auxiliary diagnosis of early preeclampsia*

GAO Jingsong**

（Department of Obstetrics and Gynecology， Peking Union Medical College Hospital， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Science， Beijing 100730， China）

ABSTRACT Preeclampsia constitutes a major cause of fetal and maternal morbidity and mortality. Timely and accurate recognition and management of preeclampsia are often challenging because diagnostic criteria are still based on nonspecific signs and symptoms and common severity criteria correlate poorly with adverse maternal and fetal outcomes. Angiogenesisrelated factors — soluble FMS-like tyrosine kinase-1 （sFlt-1） and placental growth factor （PlGF） have been developed as a new way of early diagnosis and prognosis assessment of preeclampsia. This review summarizes the current evidences of the clinical applications of sFlt-1/PlGF ratio in preeclampsia management and its future use.

KEY WORDS preeclampsia； sFlt-1； PlGF

妊娠期女性面臨许多挑战，其中妊娠期高血压是妊娠期最常见的严重并发症之一，是妊娠期特发性疾病。据统计，每年因妊娠期高血压造成的孕（产）妇死亡人数占孕（产）妇总死亡人数的10% ～ 18%[1]。妊娠期高血压是威胁围产期母婴健康的主要因素之一。

妊娠期高血压是妊娠与血压升高并存的一组疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫以及慢性高血压并发子痫前期和慢性高血压合并妊娠。其中，子痫前期的发病率为3% ～ 5%。子痫前期的不断加重可诱发子痫，导致癫痫发作。约15%的胎儿早产和42%的孕妇死亡由子痫前期引起，其是目前导致孕（产）妇死亡的主要原因之一[2]。子痫前期的病因迄今仍未完全明确，可能与炎症和免疫反应被过度激活、血管内皮细胞受损、遗传因素、营养缺乏和胰岛素抵抗性等有关[3]。子痫前期可引起全身小血管痉挛、血管内皮损伤和局部缺血，导致全身各系统、各脏器血液灌注减少，从而对母体和胎儿造成伤害。

1 子痫前期的常规诊断策略

子痫前期是一种进行性且难以预测、无法治愈的疾病，现唯一的治疗方法是适时终止妊娠。因此，对有子痫前期风险的孕妇进行准确诊断非常关键。若能尽早明确子痫前期风险，就可对孕妇进行密切监测，并通过适当的治疗控制病情，尽可能安全地延长妊娠，有效避免大多数与子痫前期相关的死亡[4]。当前，我国相关指南[5]对子痫前期的判定依据为，妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg且伴有下列任一项：尿蛋白量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白量/肌酐值比值≥0.3，或随机尿蛋白检查阳性（仅用于无法进行尿蛋白量定量时）；尿蛋白检查阴性，但伴有以下任何一种器官或系统受累，如心、肺、肝、肾等重要器官受累，或血液、消化和神经系统的异常改变，或胎盘—胎儿受累等。子痫前期的诊断和评估主要依靠测量血压和检测尿蛋白量等，与许多内、外科疾病检查重叠。不过，子痫前期的临床表现并不相同，有些最后进展至病情危重的孕妇发病前可能没有明显的临床表现。一项研究显示，有38%的孕妇在临床记录到高血压和尿蛋白前便进展至子痫[6]。因此，单单依靠上述非特异性指标值来预测子痫前期是否发生以及评估孕妇和胎儿的预后，敏感性和特异性都较低[7]，无法准确预测哪些孕妇会进展为子痫前期以及此病将如何进展。

2 血清学标志物辅助诊断子痫前期

近年来的研究陆续发现，可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1， sFlt-1）、胎盘生长因子（placental growth factor， PlGF）、可溶性内皮因子、血清胎盘蛋白13、妊娠相关血浆蛋白A和血管内皮生长因子等血清学标志物都有用作子痫前期评估指标的潜力[8-9]。吸引最多研究者目光的是sFlt-1和PlGF这两种血管生长因子类标志物，而使用sFlt-1水平/PlGF水平比值来评估子痫前期可进一步提高预测的敏感性和特异性[10-11]。endprint

在一项多中心、前瞻性、观察性研究[12]中，研究者共在全球14个国家招募了1 050例疑似子痫前期的孕妇，使用sFlt-1水平/PlGF水平比值来预测她们短期内是否会发生子痫前期。在包含500例受试者的截断值研究中，研究者通过对一系列数据结果的测定、分析，确定了38为该研究的截断值。之后，在包含550例受试者的验证研究中对该截断值进行了验证。通过对所获数据的分析，研究者发现，使用sFlt-1水平/PlGF水平比值≤38来排除1周内发生子痫前期可能性的预测值达99.3%（95% CI： 97.9% ～ 99.9%），且敏感性和特异性都很高；使用sFlt-1水平/PlGF水平比值>38来预测4周内发生子痫前期可能性的预测值为36.7%（95% CI： 28.4% ～ 45.7%），同样具有较高的敏感性和特异性。

3 使用sFlt-1水平/PlGF水平比值短期预测子痫前期的临床应用前景

sFlt-1水平/PlGF水平比值預测子痫前期的临床应用价值还待进一步的评估。最近完成的一项开放性、前瞻性和非干预性的多中心研究[13]评估了使用sFlt-1水平/PlGF水平比值短期预测子痫前期的临床效能。研究者招募了欧洲多家围产期护理中心中年龄≥18岁、孕周≥24周的疑似子痫前期孕妇，而所有确诊为子痫前期（同时表现出高血压和蛋白尿）的孕妇都被排除。最后研究者共从5家护理中心中招募到209例孕妇，其中符合研究方案的孕妇数为118例。该研究评估了在日常临床实践中sFlt-1水平/PlGF水平比值对医生临床决策制定的影响。

研究结果显示，在知晓了sFlt-1水平/PlGF水平比值后，16.9%（20/118例）的疑似子痫前期孕妇是否需住院治疗的临床决定发生了变化，其中13例（11.0%）孕妇从最初需住院治疗的决定变为无需住院，另7例（5.9%）孕妇从无需住院的决定变为需住院治疗。所有修改后的决定经仲裁委员小组评估后都被判定是适当的（McNemar检验；P<0.000 1）。

发生了子痫前期的孕妇的比例在临床决定由“不住院治疗”变为“住院治疗”这一组孕妇中最高（4/7例的组内孕妇发生了子痫前期）；那些临床决定从“住院治疗”变为“无需住院治疗”的孕妇发生子痫前期的风险并不高于那些两次临床决定均为无需住院治疗的孕妇（11/71例）。

相对于sFlt-1水平/PlGF水平比值<33和≥33、但<85的孕妇，子痫前期更常发生于sFlt-1水平/PlGF水平比值≥85的孕妇中，3组孕妇的发病比例分别为9.8%、28.1%和40.5%。在那些sFlt-1水平/PlGF水平比值<33、但发生了子痫前期的孕妇中，没有孕妇进展为子痫或溶血、肝酶水平升高和血小板计数低综合征，也没有孕妇或者新生儿发生其他临床重大不良结局，只有1例新生儿为小于胎龄儿。

该研究结果提示，sFlt-1水平/PlGF水平比值用于临床辅助诊断子痫前期以及疑似子痫前期孕妇的治疗管理具有正向的积极意义。

英国国家卫生与临床优化研究所最新发布的子痫前期相关指南[14]明确推荐使用基于PlGF水平的检测来帮助诊断疑似子痫前期：通过Triage PlGF检测和Elecsys sFlt-1/PlGF（比值）免疫测试法，结合临床评估及后续随访，帮助排除妊娠20 ～ 35周的疑似子痫前期孕妇。然而，现有的临床证据还不足以支持推荐将这两种方法用于英国国家医疗服务体系的常规子痫前期诊断。建议进行更多的临床研究以支持使用这些方法来诊断疑似子痫前期的孕妇。

4 结语

子痫前期是妊娠期的常见病和特发病，严重影响着罹患此病的孕妇乃至胎儿的健康和生命安全。子痫前期的发病受到多种因素的影响，迄今还没有较好的治疗手段，只能适时终止妊娠。因此，早期诊断子痫前期对孕（产）妇及胎儿的健康十分重要。但是仅依靠测量血压值和尿蛋白量等有时不能对其进行准确的诊断和病情判断，而血清学标志物、尤其是以sFlt-1和PlGF等为代表的血管生成因子类标志物表现出较好的辅助诊断效能，且已在疑似子痫前期孕妇的住院管理决策中显示有积极的作用。相信随着对该疾病认识的深入以及后续更多临床研究的开展，血清学标志物用于子痫前期辅助诊断的价值将会得到进一步的肯定，从而为保障孕（产）妇的健康提供更大的帮助。

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