新型抗肿瘤靶点发现及药物筛选研究

近年来，肿瘤的发病率和死亡率都在不断攀升，根据癌症统计资料显示：中国每年新发癌症病例达 429万，占全球新发病例的 20%，死亡 281万例．自第一个靶向抗肿瘤药物利妥昔单抗上市以来，靶向药物就以其较小的副作用和较好的疗效成为肿瘤治疗领域的研究热点，越来越受到医药企业和研究机构的重视，全球药物总量的比重不断上升．蓬勃发展的背后仍有许多问题亟待解决，例如：药物研发的靶点以及适应症比较集中，开发难度大，停止研发率高，副作用和耐药问题突出等．现存的问题既是挑战也是机遇，在靶向抗肿瘤药物研发这片广阔天地必将大有可为．

天津科技大学生物工程学院刁爱坡教授带领的生物医药与分子生物学研究团队自2009年组建后，围绕重大疾病发生的生物学机制、新型药物靶点发现、基因工程重组蛋白质药物研发等，开展了深入系统的研究工作．目前主要的研究方向及成果包括：(1)肿瘤发生的分子细胞生物学机制研究．以溶酶体蛋白 TMEPAI、免疫检验点蛋白 PD-1/PD-L1为对象，通过分子生物学、细胞生物学、动物模型等手段，研究其在肿瘤发生发展过程中的作用机制，并以 TMEPAI、PD-1/PD-L1为靶点进行抗肿瘤药物的筛选，相关研究成果已发表在《Cellular Signalling》、《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》、《Cell Proliferation》和《Scientific Reports》等杂志．(2)开展基于植物天然化合物和微生物次级代谢产物的药物发现．以民族药物金龙胆草、小桃儿七为对象，从分子水平、细胞水平和动物水平评价其中三萜皂苷类和强心苷类成分的抗肿瘤活性；通过化学生物学、分子生物学与生物信息学等手段，发现微生物中的氟化天然产物的生物合成途径，阐明生物合成调控机制，揭示氟化生物合成中新型酶的结构、功能和催化机制，研究新型氟化天然产物的生物活性．此外，还开展了靶向人类核酸修复系统的小分子抑制剂的筛选和抗肿瘤活性研究．相关成果已发表在《Nucleic Acid Research》、《Chemical Sciences》、《RSC Advances》、《Journal of Ethnopharmacology》、《ChemBioChem》和《Organic & Biomolecular Chemistry》等杂志，并申请多项专利．(3)新型抗肿瘤小分子药物筛选．以泛素连接酶 Nedd4为靶点，通过体外模型筛选有效抑制 Nedd4活性的小分子化合物．同时，以端粒酶逆转录酶 hTERT为靶点，构建了 hTERT表达抑制剂筛选体系，研究显示 hTERT表达抑制剂具有良好的抗肿瘤效果．相关研究成果发表在《Cell Proliferation》和《European Journal of Medicinal Chemistry》等杂志．(4)重组蛋白质表达体系的建立及重组蛋白质药物研发和药效学评价．利用微生物发酵和细胞培养技术，实现重大疾病药物靶点蛋白的高效表达，用于小分子药物筛选、基因工程药物制备与作用机理研究等，相关技术成果已申请多项专利．

团队目前共有 5名成员，其中：刁爱坡教授为天津市特聘教授，入选“教育部新世纪优秀人才支持计划”、天津市高校药学“学科领军人才培养计划”；马龙教授入选天津市“青年千人”计划、天津市创新人才推进计划“青年科技优秀人才”．团队成员结构合理，具备多学科交叉协作的能力，能够优势互补，组成了层次合理的研究梯队．围绕上述研究方向，近年来研究团队已先后主持承担了国家级科研项目 7项、省部级项目5项；发表论文60余篇，其中SCI论文40篇，Ⅰ区、Ⅱ区高水平论文20篇；申请专利6项．