噪声性聋药物防治研究*

邓森林 田春龙 蒋军 陈学敏 张拔渤 徐瑾 薛鑫淼 王小成

1 空军军医大学基础医学院(西安 710032)； 2 天水四零七医院耳鼻咽喉科； 3 空军军医大学航空航天医学系，教育部航空航天医学重点实验室

据统计，全世界16%的成年人听力下降与噪声暴露有关，噪声性聋(noise induced hearing loss, NIHL)是继老年性聋之后的第二大听觉神经系统损伤性疾病。目前，防治NIHL最好的措施是佩戴听觉防护装置、使用防噪和降噪工艺技术等。然而，由于防护效果的局限性和不舒适性等，这些措施不能完全将环境噪声强度降低到对听觉系统损伤的安全阈值(80 dB)之下，所以不能完全有效地防护噪声所致的听觉系统损伤[1]。因此，NIHL的药物性防治作为听力防护装置的有效补充，值得研究和探讨。本文对近年来NIHL药物性预防和治疗的最新研究进展进行综述。

1 NIHL的发生机制

噪声引起听力损伤的机制主要有机械性、血管性和代谢性3种学说。

1.1机械学说 高强度的噪声可引起强烈的迷路内液体波动，在蜗管内形成涡流，冲击耳蜗螺旋器，可出现不同程度的机械性损伤，主要表现为毛细胞静纤毛排列紊乱、倒伏、融合、丢失，柱状细胞和Hesnsen细胞等支持细胞结构破坏，前庭膜破裂、网状层穿孔、毛细血管出血等，严重时可导致Corti器从基底膜上剥离。这些机械性损伤影响耳蜗的离子循环和平衡，损坏毛细胞感受和传递淋巴液机械性运动以及声信号向中枢传递的过程，导致听觉系统功能损伤。

1.2血管学说 高强度的噪声可损害耳蜗微循环，导致耳蜗缺血和缺氧，造成毛细胞及螺旋器的退行性病变。耳蜗缺血或内外淋巴液氧分压 (PO2) 降低必定影响螺旋器的听觉功能，当外淋巴液PO2降低约 20% 时，即伴有明显的声损伤；长时间受强噪声刺激的动物，耳蜗血管收缩，血管内皮细胞肿胀，管腔变窄，血流淤滞或减少；噪声所致耳蜗血管收缩主要是由于噪声导致耳蜗产生大量有强力血管收缩作用的自由基代谢产物8-异前列腺素-F2α[2]。

1.3代谢学说 耳蜗细胞内的剧烈代谢活动是强噪声引起耳蜗损伤的重要原因：一方面，强噪声可以使耳蜗血管纹边缘细胞产生大量自由基；另一方面，机体细胞内存在内源性抗氧化系统，代谢活动产生过量氧自由基时，机体依靠内源性的抗氧化系统来清除；因此，当内源性的抗氧化能力减弱时，细胞更容易受到噪声损害。噪声暴露导致耳蜗脂质过氧化、谷氨酸兴奋性毒性、钙超载等，导致线粒体、蛋白质、脂质和DNA损伤，毛细胞、支持细胞酶系统严重紊乱，氧和能量代谢障碍，诱发细胞坏死和凋亡，从而导致内耳细胞和神经元变性、死亡和丢失[3]。

2 各类药物防治NIHL的研究

2.1抗氧化剂 噪声暴露后，耳蜗中超氧负离子、羟基等氧自由基显著增加，而耳蜗内源性抗氧化酶(包括超氧化物岐化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等)活性均有不同程度的降低，导致耳蜗氧化和抗氧化系统平衡失调，耳蜗产生的大量自由基超出了抗氧化酶系统的清除能力，损伤耳蜗的结构和功能从而发生NIHL。因此，使用抗氧化剂可以通过清除噪声所致耳蜗内生成的氧自由基，阻断其对听觉系统的损害，有效防治NIHL，且效果显著、确切，安全性更高。

2.1.1N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC) NAC是谷胱甘肽(glutathione，GSH)的前体，在体内代谢合成GSH。补充NAC可通过提高耳蜗内源性GSH的浓度而清除氧自由基，从而有效降低持续性噪声和脉冲噪声所致的耳蜗和听觉神经损伤。Lindblad等[4]研究证实武器脉冲噪声刺激后即刻、1小时和第二天早餐各服用200 mg NAC有明显的听觉保护效果。Lin等[5]和Tamir等[6]研究中也证实噪声暴露之前以及之后的一段时间持续服用NAC，对听觉系统有一定的保护效应。Doosti等[7]发现每天1 200 mg、连续14天口服NAC对纺织厂工人的听觉暂时性阈移(temporary threshold shift，TTS)有防护效果，且其保护效果与谷胱甘肽S-转移酶T1和M1的基因多态性有关，T1和M1都是阴性防护效果更佳。

2.1.2维生素A、C、和E 维生素A、C、和 E在线粒体、细胞核、内质网和脂质细胞膜可以清除单态氧、减少羟基自由基、阻止和延缓脂质过氧化反应，单独使用可部分防护NIHL。Kapoor等[8]研究发现每日应用400 mg维生素E有助于缓解噪声在0.25、0.5和1 kHz频率对听觉系统的损伤。单独使用维生素需要很大剂量才会有显著效果，而大剂量可能会导致明显副作用和危害，联合使用可通过多个不同的机制和作用位点提高NIHL的防护效果，而且可以降低使用剂量和副作用[9]。

2.1.3富氢水 富氢水作为一种抗氧化剂能够选择性地降低羟基和过氧亚硝酸盐，尤其对羟基清除能力很强，因此可作为一种治疗性和预防性抗氧化剂。Lin等[10]的研究证实氢是一种理想的耳蜗抗氧化剂，连续14天腹腔注射富氢水的豚鼠ABR反应阈阈移较对照组明显降低，因此认为分子氢可以促进声创伤导致的TTS的恢复和减轻TTS。Zhou等[11]发现将动物在2.5～3.5 kHz窄带噪声(警戒噪声的主要频率)、130 dB SPL暴露1小时，暴露前3天(每天一次)和暴露前1小时腹腔注射富氢生理盐水(1 ml/100 g),可以显著降低噪声所致的听力下降、耳蜗毛细胞损伤以及多种自由基和氧化应激产物升高。这些研究结果表明氢作为噪声性聋辅助药物治疗具有潜在的临床实用价值。

2.1.4α-硫辛酸 α-硫辛酸是线粒体酶的一个非常重要的辅助因子，通过清除自由基发挥抗氧化活性。Quaranta等[12]研究α-硫辛酸对NIHL的防治效果,他们将30例健康志愿者随机分成A、B、C共3组，每组10人，A组志愿者被暴露在90 dB、3 kHz的纯音下10分钟，B组志愿者在口服600 mg α-硫辛酸1小时后进行同样的声暴露，C组志愿者在每天口服600 mg α-硫辛酸10天后进行同样的声暴露；结果显示，C组噪声暴露后2分钟的暂时性阈移(TTS)和瞬态诱发耳声发射(TEOAE)振幅变化均明显小于A、B组，表明短期内服用α-硫辛酸可能对TTS有保护效应。这种保护作用可能与减少自由基浓度和限制NO含量有关。

2.1.5D-甲硫氨酸 甲硫氨酸主要通过直接清除自由基发挥抗氧化作用，也可通过提高细胞内尤其是线粒体内GSH的水平发挥间接的抗氧化作用。D-甲硫氨酸对人体几乎没有副作用，具有高度安全性。Ge等[13]在临床实验中研究了口服D-甲硫氨酸药片对NIHL的保护作用，噪声暴露前、后纯音测听和ABR测试结果显示，噪声暴露前实验组与对照组纯音听阈、ABRⅠ-Ⅴ波间期均无显著差异,但在噪声暴露后1 d、7 d，两组间均存在显著差异；实验组和对照组噪声暴露前和暴露后1 d的结果分别做组内比较，发现两组纯音听阈和ABR Ⅰ-Ⅴ波间期均存在显著性差异；而噪声暴露前与噪声暴露后7 d的组内比较显示，实验组ABR反应阈值和I-V波间期均无明显差异,对照组均有显著差异。表明甲硫氨酸片对噪声性听力损伤具有一定保护作用，但D-甲硫氨酸的最佳应用时间还需进一步研究和确认。

2.1.6Mg元素 Xiong[14]等将90只豚鼠暴露在脉冲噪声中，分别在噪声暴露前24小时和噪声暴露72小时后进行ABR测试，用4-羟基壬烯(HNE)标记活性氧(ROS)进行免疫组化染色，观察毛细胞形态，采用能量色散X射线分析方法检测耳蜗镁含量，结果显示，在脉冲噪声暴露后，豚鼠有明显的阈值变化和外毛细胞纤毛脱落。ROS在所有实验对象的Corti器中表达呈阳性,耳蜗镁含量与ROS的形成和听力损失呈负相关。分析，抑制ROS的形成是镁减轻声损伤的机制之一，而耳蜗镁含量的差异是个体在声创伤后耳蜗损伤程度不同的因素之一。

2.2神经营养剂 神经营养剂能够清除自由基，调整钙离子失衡，阻断细胞死亡径路等，从而减轻噪声引起的耳蜗毛细胞和听觉系统神经细胞损害。因此，单独或联合应用神经营养因子，能够保护噪声导致的耳蜗毛细胞和听觉系统的损伤，从而防治NIHL。目前临床应用的该类药物包括红细胞生成素、辅酶Q等。

2.2.1红细胞生成素 红细胞生成素可通过降低谷氨酸盐毒性、减少NO介导的损伤、直接的抗氧化作用三个途径改善噪声性听损伤。Gurgen等[15]等将22只雄性Wistar大鼠分成三组：对照组(n=7)、红细胞生成素注射组(n=8)和生理盐水注射组(n=7)；除对照组外，其他两组大鼠均暴露于100 dB SPL白噪声中3小时；在噪声暴露前、暴露结束后即刻和暴露结束后第7天分别进行ABR测试，结果表明红细胞生成素注射组大鼠ABR阈值无明显变化，其余两组均显著增高；大鼠耳蜗caspase-3和caspase-9免疫组化染色和细胞凋亡检测结果表明促红细胞生成素能减少耳蜗内凋亡细胞的数量。

2.2.2辅酶Q 辅酶Q10是线粒体呼吸链中的活性成分，可以抑制线粒体的脂质过氧化，生成三磷酸腺苷，同时清除ROS，预防氧化应激导致的凋亡，但由于其水溶性和生物利用度较低临床应用有一定局限性[16]。Staffa等[17]研究了口服辅酶Q对NIHL的防护效应，30例志愿者在90 dB窄带噪声下暴露10分钟，记录每例受试者的听力恢复时间；再从中随机选出18例，每天口服 160 mg辅酶Q，30天后再次按同样标准进行噪声暴露，记录听力恢复时间；结果，实验组的听力平均恢复时间较对照组明显缩短，表明噪声暴露后口服辅酶Q可加速听功能的恢复。但由于辅酶Q水溶性和生物利用度较低，临床上未广泛应用。目前已研制出人工合成的辅酶Q10类似物——辅酶Qter，动物实验证明其对噪声性聋模型的豚鼠外毛细胞具有保护作用[18]。因辅酶Qter水溶性和抗氧化性能较辅酶Q10高，具有很可观的应用前景。

2.3Ca2+调节剂 强噪声暴露后引起听觉传入神经树突内钙离子浓度增加，耳蜗毛细胞内钙离子聚集，即钙超载；钙超载被认为是导致毛细胞死亡以及听力损失的原因之一。因此Ca2+调节剂，如：地佐环平、尼莫地平等，可通过与神经细胞胞体内的L型电压敏感性钙通道结合，使进入细胞内的 Ca2+减少，缓解耳蜗毛细胞Ca2+超载，调节听觉系统Ca2+平衡，降低噪声导致的听觉系统损伤。Li等[19]发现尼莫地平联合抗氧化剂超氧化物歧化酶(SOD)治疗，有利于提高脑缺血/再灌注大鼠模型的存活率；然而，能否联合应用Ca2+调节剂，阻碍钙超载作用与抗氧化剂的自由基清除作用，防治NIHL，还需要进一步的研究。

2.4糖皮质激素

2.4.1甲强龙(methylprednisolone) Zhou等[20]研究了早期鼓室注射甲强龙对延误治疗的53例噪声性聋患者的治疗效果，对照组进行传统类固醇治疗，实验组在对照组基础上再进行鼓室类固醇注射(40 mg甲强龙和1 ml碳酸氢钠溶液混合配置注射液，每天注射0.4 mL，持续4天)，随访8周；实验组51.9%的患者纯音听阈降低≥15 dB，而对照组只有23.1%患者纯音听阈降低≥15 dB，表明鼓室注射甲强龙等类固醇药物可提高NIHL的治疗效果。但由于样本数量较少，且存在个体差异，因此还需要更大样本的临床研究来明确鼓室注射甲强龙对NIHL的疗效。

2.4.2地塞米松(dexamethasone) Ulf等[21]以豚鼠为实验对象，实验A组和B组分别在90 dB噪声暴露1小时前14小时，分别鼓室注射8 mg/ml的地塞米松和生理盐水，对照组C不做处理。暴露前后2小时分别测试各组豚鼠的ABR阈值，三组平均阈移分别为31.39±7.6、23.00±3.50和28.50±4.74 dB。表明鼓室注射地塞米松能明显减小噪声暴露后的阈移，对噪声性听损伤有一定的防御作用。

2.5改善内耳微循环类药物 大量动物实验表明，强噪声可引起内耳血管发生一系列改变，从而导致微循环障碍，组织缺血、缺氧。改善微循环类药物通过抑制血小板聚集，改善红细胞变形能力，调节微血管舒缩紊乱等作用，可有效地增加内耳微环境的氧供，在一定程度上清除噪声暴露产生的过量过氧化物，缓解过氧化物对内耳毛细胞的损伤，促进听功能的恢复。

2.5.1阿魏酸 阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-HT释放、抑制血小板血栓素的生成、镇痛、缓解血管痉挛等作用，是治疗心脑血管及白细胞减少等疾病药品的基本原料。Fetoni等[22]给豚鼠腹腔注射阿魏酸150 mg/kg，连续4天,观察噪声暴露后第1、3、7、21天阈移情况，噪声暴露后1天阿魏酸组6～20 kHz处最大阈移值为30 dB，噪声暴露组为40～45 dB；暴露后7天阿魏酸组低频和高频阈移完全恢复，噪声暴露组在21天后阈移减小至20 dB，表明阿魏酸可以促进豚鼠听功能恢复，减小阈移，对噪声暴露后导致的豚鼠耳蜗细胞损伤具有保护作用。

2.5.2丁咯地尔 (buflomedil) 丁咯地尔是一种选择性血管活性药物，它通过抑制α-肾上腺素能受体，抑制血小板聚集，改善红细胞变形能力，可以改善大脑和周围微循环缺血部位的血流供氧。倪坤等[23]观察丁咯地尔对豚鼠噪声性聋的防治效果，与单纯噪声暴露组相比，丁咯地尔组噪声暴露后的听力阈值和耳蜗外毛细胞受损率均显著降低(P<0.01)。表明丁咯地尔对噪声性听损伤有异性的保护作用，预防性使用丁咯地尔可以减轻强噪声对外毛细胞的损害。

2.6其他药物—阿托伐他汀(atorvastatin) Jahani等[24]将雄性Wistar大鼠分成5组，每组8只，一组为对照组，另外四组大鼠分别每天给予5、25、50 mg/kg阿托伐他汀和等量生理盐水，连续14天，然后暴露于110 dB SPL噪声(12.5～20 kHz)中2小时；于暴露后即刻、2小时及2周后检测DPOAE幅值。结果显示，噪声暴露后，所有测试频率的DPOAE幅值都显著降低；在72小时后，5 mg/kg阿托伐他汀注射组DPOAE幅值显著增加，在高剂量组中没有观察到这种效果。表明低剂量阿托伐他汀可能对NIHL有一定的防御作用。

尽管已有多项动物实验研究证实药物对噪声性聋具有预防和保护作用经，但是在临床应用于人体时还是受到多方面的限制,如：给药不方便、患者依从性差、药物用量较大等。因此，寻找具有给药方便、疗效确切、副作用小的药物成为当前研究方向。引起噪声性听损伤的因素很多，但最主要的因素是由于噪声暴露产生了大量的氧自由基，继而引起连锁反应，导致听力障碍，因此抗氧化剂类药物将对防治噪声性聋起重要作用，可作为未来究重点之一。