免疫功能不全患者戊型肝炎病毒感染的临床发展和结局

杨红英，黄文祥，贾蓓

戊型肝炎病毒（HEV）是通过肠道传播的嗜肝单链RNA病毒。在免疫功能正常的人群中，HEV导致自限性急性感染，不会发展为慢性感染性疾病，并且症状通常轻微。在免疫抑制患者中，HEV感染可以持续并可能会导致慢性肝炎，快速发展为肝纤维化或肝硬化［1-4］。可感染人体的HEV有5种基因型，即 HEV1～4、7［5］，HEV1、2只感染人类，多在亚洲和非洲流行，主要通过粪-口途径传播；HEV3、4为人畜共患，HEV3多见于美洲、欧洲和日本，而HEV4主要分布在中国和日本；二者通常导致散发的自限性急性感染，超过60%的HEV3感染者无临床症状表现。在低流行地区器官移植受者中，慢性戊型肝炎的患病率为0.4%，而在高流行地区可达1.9%［6］。急性HEV感染表现为肝氨基转移酶水平升高，感染后在血浆中检出HEV-RNA时间不超过6个月；慢性HEV感染表现为肝氨基转移酶水平升高，血清和/或粪便中检出HEV-RNA 6个月以上。

HEV是导致免疫功能低下患者慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化的新型病原体。由于在免疫功能不全患者中进行系统的HEV流行病学调查较少，该部分人群慢性戊型肝炎、肝纤维化或肝硬化的发病情况难以估计。为此，本文收集实体器官移植（SOT）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、血液系统恶性肿瘤患者HEV感染有关的文献，探讨免疫功能低下患者HEV感染的临床结局。

1 SOT受者HEV感染情况

2008年法国学者KAMAR等［7］在217例SOT受者中发现14例（6.5%）HEV-RNA阳性患者（3例肝移植，9例肾移植和2例胰肾联合移植）。经过中位随访时间12个月（5～36个月），发现其中6例转为急性HEV感染，8例转为慢性HEV感染（包括肝移植3例、肾移植3例、胰肾联合移植2例）。最终有9例（肝移植3例，肾移植5例，胰肾联合移植1例）经肝组织活检证实发展为肝纤维化，基因序列分析显示为HEV3，未见肝硬化患者。

2010年法国学者KAMAR等［8］报道，在27例合并HEV感染的SOT受者（8例肝移植，17例肾移植和2例胰肾联合移植）中，经过平均27.5个月的随访，发现11例（40.7%）转为急性HEV感染，16例（59.3%）转为慢性HEV感染（包括肝移植7例，肾移植或胰肾联合移植9例）。慢性HEV感染者基因序列分析显示为HEV3，连续肝组织活检显示肝炎活动和肝纤维化进展，并且最终有3例（肝移植1例，肾移植1例和胰肾联合移植1例）发展为HEV感染后肝硬化，13例发展为肝纤维化。

2011年法国学者LEGRAND-ABRAVANEL等［9］报道的一项研究评估了499例SOT受者（肝移植123例，肾移植376例）的HEV感染情况，这些患者在移植前抗-HEV IgG/IgM阴性，移植后平均随访22个月（12～36个月）先后发现34例（6.8%）出现了HEV感染（其中有21例基因型为HEV3），包括12例肝移植受者和22例肾移植受者，移植与HEV感染之间的平均间隔时间为15个月（6～30个月）。16例（47.1%）发展为慢性HEV感染，其血清HEV-RNA检测阳性时间超过6个月。18例（52.9%）患者的病毒血症在急性感染后消失，随访时未出现任何复发或再感染。

2011年法国学者KAMAR等［10］报道，在85例发生HEV感染的SOT受者（26例肝移植，47例肾移植，2例肝肾联合移植，6例胰肾联合移植，1例胰岛细胞移植，2例心脏移植，1例肺移植）中，29例（34.1%）急性感染后好转，56例（65.9%）迁延为慢性戊型肝炎（包括22例肝移植，24例肾移植，1例肝肾联合移植，6例胰肾联合移植，1例胰岛细胞移植，1例心脏移植，1例肺移植），基因序列分析显示为HEV3。血小板计数减少、使用他克莫司的人群更易发展为慢性戊型肝炎，未见发展为肝纤维化或肝硬化。

2012年法国学者KAMAR等［11］报道，在51例发生HEV3感染的SOT受者（15例肝移植，33例肾移植和3例胰肾联合移植）中，22例（43.1%）转为急性HEV感染，29例（56.9%）转为慢性HEV感染，最终2例（3.9%）发展为肝硬化，未见肝纤维化患者。

2013年荷兰学者RIEZEBOS-BRILMAN等［12］报道，在468例成年肺移植受者中，10例（2.1%）患者于移植后中位时间6.5个月（2～106个月），血清或血浆HEV-RNA检测呈阳性，基因型均为HEV3，其中8例患者出现慢性HEV感染，其反转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测HEV-RNA阳性时间超过6个月；2例患者接受口服利巴韦林400 mg，2次/d治疗，2个月后血清HEV-RNA转阴，肝氨基转移酶水平恢复正常，呈急性HEV感染。

2013年荷兰学者KONING等［13］报道，在263例心脏移植受者中，6例（2.3%）感染HEV，基因序列分析显示为HEV3，均发展为慢性感染。经过26个月的中位随访时间（21～40个月），肝脏组织学显示4例患者在HEV感染2年内出现了晚期肝纤维化，未见肝硬化。该研究免疫抑制治疗以他克莫司为基础，联合依维莫司或泼尼松和/或吗替麦考酚酯，由于他克莫司有很强的免疫抑制效果，患者免疫力低下，HEV感染后易发展为慢性。

上述研究表明，SOT后免疫功能低下的患者（肾、肝、肺或心脏等器官移植受者）感染HEV后，在没有抗病毒治疗的条件下既可发展为急性感染，亦可发展为慢性感染，但慢性感染概率明显高于急性感染，约60%的SOT受者接触HEV后发展为慢性感染，且其中部分患者有可能进一步迅速发展为肝纤维化或肝硬化，肝纤维化患者明显较肝硬化多。在感染HEV的SOT受者中，肝移植受者较肾移植受者可能更易发展为慢性感染，并且多器官联合移植受者亦容易发展为慢性感染。

2 肝肾移植受者HEV感染情况

2008年荷兰学者HAAGSMA等［2］报道2例肝移植受者发生了慢性HEV3感染，此2例均再次接受肝移植。其中1例在肝移植后3周发现血清HEV-RNA阳性，HEV感染1年后发展为肝硬化；肝移植术后第7年再次行肝移植，第2次肝移植后再次发生慢性HEV感染，1年后肝组织活检表现为小叶炎症和汇管区纤维化。另1例在肝移植后第7年发现血清HEV-RNA阳性，HEV感染5年后发展为肝纤维化并再次行肝移植，第2次肝移植后HEV被清除。

2010年德国学者PISCHKE等［14］在德国北部进行了一项单中心研究，在226例肝移植受者中发现3例（1.3%）合并HEV感染（HEV-RNA阳性），其中2例转为慢性HEV感染，其基因序列分析显示为HEV3。慢性感染者中最终有1例随访22个月后出现了严重肝纤维化（肝组织活检示F3），未见肝硬化。肝氨基转移酶水平异常的肝移植受者中，抗-HEV抗体的血清学转换发生在血清HEV-RNA阳性后4个月。

2012年加拿大学者HALAC等［15］在80例儿童肝移植受者中发现7例（8.8%）合并HEV感染（HEV-IgM阳性），均转为慢性HEV感染；其中1例患儿在肝移植后10年内的5个不同年度样本中HEV-RNA呈阳性，与此同时血清氨基转移酶水平升高，并发展为肝硬化，其相隔3年的两次基因分析显示为两种不同的HEV株，与猪HEV3高度相似，表明可能为人畜共患病再感染。其余6例慢性感染者最终发展为肝纤维化。

2015年中国学者贺希等［16］报道了1例48岁男性肝移植受者，在肝移植术后第4年肝组织活检结果为肝细胞及毛细胆管内轻、中度胆汁淤积伴纤维组织增生（Metavir评分S2），血清抗-HEV IgM/IgG 3次阳性，确定发生HEV感染，感染HEV 1年后快速进展为肝硬化，考虑为病毒性肝炎及肝内胆管损伤复合作用所致。

法国学者GÉROLAMI等［17-18］于2008、2009年各报道1例发生慢性HEV3感染的肾移植受者，其中1例于HEV感染1年后肝组织活检显示为肝硬化，另1例未见进一步发展为肝纤维化或肝硬化。

2010年法国学者KAMAR等［19］报道了1例44岁肾移植受者，在移植后第50个月感染HEV3（HEV-RNA阳性），HEV感染6个月后抗-HEV IgG阳性，呈慢性HEV感染。该患者病程中除典型的肝炎症状外，还出现了神经系统症状，包括近端肌肉无力及单侧锥体束征阳性等，经过一段时间的随访，进一步发展为肝硬化（肝组织活检Metavir评分S4）。

2013年法国学者MOAL等［20］在1 350例肾移植受者中发现16例（1.2%）感染HEV（HEV-RNA阳性），基因型均为HEV3，其中12例转为慢性HEV感染。慢性感染患者中，最终有8例在HEV感染（18±13）个月后发展为肝纤维化，1例在HEV感染14个月后发展为肝硬化，并在免疫抑制剂剂量减少后出现急性排斥反应。

通过上述研究表明，肝移植受者较肾移植受者可能更易感染HEV，并且感染HEV后可能更易进一步发展为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化。2010年法国学者KAMAR等［8］研究表明，在感染HEV的SOT受者中，肝移植受者可能较肾移植受者更易进展为慢性肝炎，移植部位的局部炎症可能导致肝移植受者更容易感染HEV，亦可能与该研究中肝移植受者较多地使用他克莫司抑制免疫而不是环孢霉素A有关，因为与环孢霉素A相比，他克莫司有更强的免疫抑制效果，他克莫司与慢性HEV感染的关系更为密切。2011年法国的一项研究表明，SOT受者HEV感染率为3.2/100人年〔95%CI（2.1，4.1）/100人年〕，其中肝移植受者为4.8/100人年〔95%CI（2.2，7.4）/100人年〕，高于肾移植受者的2.7/100人年〔95%CI（1.5，3.7）/100人年〕。在肝移植受者中，移植后HEV感染率波动于（0～7.1）/100人年，肾移植受者波动于（0.9～4.3）/100人年；在不同的日历年，肝移植受者HEV感染率为（2.5～9.1）/100人年，肾移植受者为（1.2～4.3）/100人年；多变量分析显示，与HEV感染相关的独立危险因素为移植时年龄小（＜52岁）〔RR=2.8，95%CI（1.3，6.0）〕、肝移植〔RR=2.03，95%CI（1.01，4.13）〕［9］。

3 HIV感染者和血液系统恶性肿瘤患者HEV感染情况

2009年西班牙学者MADEJON等［21］对93例HIV感染者进行回顾性研究，其中50例CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3，另43例合并慢性隐源性肝炎。对93例感染者的126份血清标本进行HEV-RNA检测，无论HIV感染者免疫状况如何，其检测结果均为阴性，未见感染HEV。

2009年法国学者COLSON等［3］报道了1例50岁男性HIV感染者感染HEV后，在其体内持续检测到HEV-RNA（时间＞6个月），进一步研究发现为HEV3感染，血清HEVRNA持续阳性6个月后抗-HEV IgG/IgM检测呈阳性，随访14个月肝脏出现了严重的纤维化（肝脏瞬时弹性成像硬度测定值为9 kPa，未进行肝脏活检），CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3。

2009年英国学者DALTON等［4］报道了1例48岁双性恋白人男性HIV-1感染者在出现获得性免疫缺乏综合征（AIDS）症状6年后，丙氨酸氨基转移酶水平持续升高，其血液和粪便中可持续检测出HEV-RNA（HEV3）。该状态持续了18个月以上，呈慢性肝炎状态，其CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3。

2011年瑞典学者KENFAK-FOGUENA等［22］报道在735例HIV感染者中，2例（0.3%）发生慢性HEV3感染，血液HEV-RNA持续阳性超过24个月；其中1例患者抗-HEV IgG在前12个月的检测中均为阴性，在对HIV进行抗病毒治疗前，其CD4+T淋巴细胞计数为34个/mm3，血清抗-HEV IgG转阳时CD4+T淋巴细胞计数仍未超过100个/mm3，HEV-RNA转阴时CD4+T淋巴细胞计数为83个/mm3。

2011年法国学者KABA等［23］对184例HIV感染者同时进行了抗-HEV IgG、IgM和HEV-RNA检测，抗-HEV IgG、IgM的流行率分别为4.3%（8/184）和1.6%（3/184），过去、近期和持续HEV感染的患者分别为3.3%（6/184）、1.1%（2/184）和0.5%（1/184）。仅1例（0.5%）患者血浆HEV-RNA持续阳性，基因型为HEV3f，CD4+T淋巴细胞计数＜50个/mm3，经过10个月随访，HEV呈慢性持续感染状态，但是抗-HEV IgG检测一直呈阴性，可能与机体免疫功能严重缺陷有关。

2013年英国学者JAGJIT SINGH等［24］报道了1例HIV感染者，在接受抗HIV治疗前出现了不明原因的持续性肝氨基转移酶水平升高，肝脏瞬时弹性成像和肝组织活检均提示肝硬化；2010年的血清样本进行抗-HEV抗体和HEV-RNA检测，结果显示抗-HEV IgG/IgM和HEV-RNA均阳性，基因型为HEV3a；进一步研究发现，自2000年，该患者持续存在HEV病毒血症（HEV-RNA阳性），但是2000年3月—2001年5月，抗-HEV IgM/IgG均阴性。该患者在确诊后开始干扰素治疗，治疗第4周时血清HEV-RNA转阴，丙氨酸氨基转移酶水平明显下降，提示在HIV感染者中不明原因的氨基转移酶水平升高的隐匿性肝硬化可能与慢性HEV感染有关。

HIV感染者体内CD4+T淋巴细胞计数偏低，免疫功能不全，不能及时清除HEV而发展为慢性感染。同时，HIV感染者接受抗病毒治疗时，抗病毒药物可导致药物性肝损伤，以及HEV抗体血清转换出现明显延迟，HEV慢性感染可能因抗病毒药物对肝的不良反应与抗体出现明显延迟而被漏诊。因此，有必要对出现可疑症状的HIV感染者筛查血清或粪便中HEV-RNA。

2009年德国学者LE COUTRE等［25］报道了1例30岁女性急性淋巴细胞白血病（ALL）同种干细胞移植术后HEV感染复发的患者。该患者在行干细胞移植前诊断为急性HEV3感染，感染54 d后氨基转移酶水平正常，遂行干细胞移植术，术后使用免疫抑制剂。移植术后第3个月，患者再次出现持续HEV3病毒血症以及氨基转移酶水平轻度升高（干细胞供者未检测出HEV感染），HEV复发8个月仍未见体液免疫应答，呈慢性持续感染状态。

2012年德国学者GAUSS等［26］报道了1例46岁白人男性慢性B细胞淋巴瘤化疗患者，因右腹间断性疼痛伴恶心6个月入院，实验室检查示肝氨基转移酶水平升高，持续性肝功能衰竭，在排除了自身免疫性肝炎和其他病毒性肝炎（甲、乙、丙型肝炎病毒和疱疹病毒感染）后，最终被诊断为HEV3感染，其出现病毒血症的时间超过8个月，呈慢性HEV感染。

2013年意大利学者GIORDANI等［27］报道了1例60岁男性慢性淋巴细胞白血病（CLL）化疗患者，主要表现为急性黄疸，肝氨基转移酶和胆红素水平明显升高，血清HEV-RNA、抗-HEV IgG/IgM检测阳性，基因型为HEV3h；HEV感染3个月后仍存在持续病毒血症和肝功能异常，开始予利巴韦林抗病毒治疗，治疗后第54天病毒清除（HEV-RNA阴性），治疗结束后6个月未见复发。可见，对于免疫功能不全者若能早发现、早诊断、早治疗HEV感染，可预防进一步发展为慢性肝炎，甚至肝纤维化或肝硬化。

2016年日本学者MIYOSHI等［28］报道1例37岁女性Burkitt淋巴瘤化疗患者，诊断淋巴瘤后第3个月，由于化疗后骨髓抑制，输血而感染了HEV3（HEV-RNA阳性，抗-HEV IgM/IgG阴性），并迁延为慢性HEV感染。HEV感染28个月，肝组织活检显示门静脉周围纤维化进展（F2），一段时间后开始利巴韦林治疗，治疗5周后肝功能障碍改善，血清HEV-RNA水平明显降低。但治疗8个月后HEV-RNA仍未完全清除，可能与长时间的低丙种球蛋白血症有关。在免疫抑制或免疫功能低下的患者中，肝功能异常期间，应排除HEV感染引起，并尽早开始抗病毒治疗。

上述研究提示，HIV感染者、血液系统恶性肿瘤患者感染HEV后均可迁延为慢性HEV感染，仅少数患者可进一步发展为肝纤维化或肝硬化。当前对HEV感染在HIV感染者与血液系统恶性肿瘤患者中是否能促进肝纤维化或肝硬化的病例报道较少，缺乏大样本的临床试验，相关证据不充分，尚无研究评估HIV抗病毒治疗、血液系统恶性肿瘤化疗是否会影响HEV与HIV、恶性肿瘤的相互作用以及肝纤维化。因此，关于HEV感染或暴露在HIV感染者、血液系统恶性肿瘤患者中是否会促进肝纤维化或肝硬化的进展尚需进一步研究。

4 目前发现的慢性HEV感染基因型

暴发或流行性的HEV感染疫情主要是由基因型HEV1、2引起，是主要的“人类”基因型，年轻人是高发人群。HEV3、4多与动物感染有关，在养殖（猪）或野生（野猪、鹿）动物中出现。散发性的HEV感染被怀疑是人畜共患病，可能通过食用受感染的动物肉而传播［29-30］。事实上，HEV1、2仅感染人，HEV3、4既可感染人，也可感染多种哺乳动物，主要传染源为动物，特别是猪，猪和人类的HEV基因表现出极其相近的遗传相似性（特别是HEV3）［31］。

既往研究报道中，慢性HEV感染者均是HEV3感染，HEV3感染只占全球急性HEV肝炎病例的小部分，因为HEV3似乎主要是一种动物病毒，偶尔跨越物种障碍，推测HEV3可能是机会感染病原体，只有在机体抵抗力很低时导致人类感染，如老年人或免疫抑制者［32］。HEV1、2主要是人类病原体，通常导致年轻人或免疫正常者感染，戊型肝炎大部分由HEV1引起。在免疫功能低下者中，HEV感染常表现为慢性持续感染状态，而在免疫功能正常者中，HEV感染常表现为急性肝炎。本文检索到的临床试验和病例报道［2-4，7-28］中，慢性HEV感染者检测出的HEV基因型均为HEV3，未检测出HEV1、2。

5 总结

既往文献显示，SOT受者、HIV感染者和血液系统恶性肿瘤患者感染HEV后更易发展为慢性感染，而非急性感染，其中SOT受者感染HEV后还有可能进一步迅速发展为肝纤维化和肝硬化，可能与SOT受者需长期服用免疫抑制剂有关。大部分免疫抑制剂可对肝脏造成一定程度的损伤，比如环孢素、西罗莫司、他克莫司、吗替麦考酚酯等，当感染HEV后不能及时清除病毒，对肝脏造成慢性持续性损伤，使其加速发展为肝纤维化或肝硬化。但是，HIV感染者（即免疫功能缺陷人群）及血液系统恶性肿瘤患者感染HEV后仅少数患者可进一步发展为肝纤维化或肝硬化，而有关这方面的临床病例数据较少，特别缺乏大样本的临床试验研究，不能除外HIV抗病毒药物、血液系统恶性肿瘤化疗药物的影响，因此，HIV感染者和血液系统恶性肿瘤患者感染HEV是否会促进肝纤维化或肝硬化的进展尚需要进一步研究。另外，SOT受者可能较HIV感染者、血液系统恶性肿瘤者更易感染HEV。SOT受者需承受器官移植术重大打击，术后需长期服用免疫抑制剂，短时间内机体抵抗力明显下降，并且肝脏在相应程度上也受到一定损伤，故易受HEV感染。SOT受者中，肝移植受者可能较肾移植受者更易感染HEV，并且感染HEV后亦可能更易进一步发展为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化。因此，SOT受者（特别是肝移植受者）若突然出现原因不明的肝功能异常，应高度警惕慢性HEV感染，尽早诊断及治疗，避免进展为肝纤维化或肝硬化，甚至危及生命。SOT受者、HIV感染者、血液系统恶性肿瘤患者等免疫功能不全者应尽早接种HEV疫苗，预防HEV感染。

既往研究报道，与未发展为慢性戊型肝炎者相比，进展为慢性戊型肝炎的患者总淋巴细胞、CD2、CD3、CD4淋巴细胞集落数量显著降低，表明免疫功能低下的患者更易发展为慢性疾病［7］。约60%的SOT受者暴露于HEV并发展成为慢性感染，在免疫抑制更严重的患者中其风险增加，如正接受他克莫司治疗和诊断HEV感染的同时合并血小板计数低下者。细胞免疫功能低下的患者更易发生慢性HEV感染，甚至发展为肝纤维化或肝硬化，因此，对感染HEV的SOT受者，减少针对T淋巴细胞的免疫抑制剂的应用应被视为一线治疗方案。HEV通过粪-口途径传播，SOT受者的饮食应受到严密监控。HEV疫苗的接种是免疫抑制患者预防HEV感染的有效方法。

长期HEV感染，免疫功能低下的患者通常会进一步发展为肝脏疾病，10%的患者将在2年内进展为肝硬化，通常较慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染更容易进展［10］。对于慢性HEV感染的免疫功能低下者需高度警惕发展为肝纤维化或肝硬化，特别是SOT受者。因此，免疫抑制患者持续丙氨酸氨基转移酶水平升高应检测HEV，包括RT-PCR。

因此，对HEV感染的自然史需要重新认识。在免疫抑制人群中，HEV感染大多呈慢性病程，导致慢性肝炎，其中在SOT受者中，尚有可能在数月或数年后发展为肝纤维化甚至肝硬化。当免疫抑制患者发生原因不明的肝氨基转移酶水平升高时，应联合血清学和核酸检测分析，以确定是否存在HEV感染。这是因为在免疫抑制患者中，机体免疫功能降低，HEV感染后不能被及时清除，发生血清学转换较晚，抗体产生常延迟，平均时间可长达10个月（非免疫抑制患者抗体产生仅需1～3周），甚至部分患者抗体始终呈阴性，这也限制了抗体检测在诊断慢性HEV感染中的应用［33］。在自身免疫功能不全人群中，特别是伴有不明原因肝脏疾病者，需进行HEV筛查，以便明确诊断和指导治疗，其中HEV感染的诊断主要依赖于血清或粪便HEV-RNA检测，感染HEV的临床症状和病毒血症亦可能会持续相当长一段时间。

近年来，SOT受者、HIV感染者和血液系统恶性肿瘤患者等免疫功能不全者中HEV感染逐渐受到各国学者重视，世界范围内关于免疫功能不全者与HEV感染的研究逐年增加，但大多集中在欧美、非洲等地，亚洲地区的相关研究相对较少。中国为HEV高流行国家，曾出现大规模暴发，且人口基数大，SOT、HIV感染以及血液系统恶性肿瘤正处于快速增长期，期待能有关于我国免疫功能不全者感染HEV的相关大样本流行病学调查研究。

作者贡献：杨红英、黄文祥、贾蓓进行文章的构思与设计、可行性分析；杨红英进行文献/资料收集、整理，对文章整体负责，监督管理；杨红英、贾蓓撰写论文及论文的修订。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以（“器官移植”OR“肿瘤”OR“人类免疫缺陷病毒”）AND“戊型病毒性肝炎”为检索式检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台；通过检索式（“organ transplants” OR “tumour” OR “cancer” OR “human immunodeficiency virus” OR “HIV”） AND （“hepatitis E virus”OR“HEV”）， 检 索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library；文献发表时间限定为建库至2017年5月。文献纳入标准：（1）研究人群为实体器官移植受者、人类免疫缺陷病毒（HIV）患者或血液系统恶性肿瘤化疗患者；（2）需有部分患者合并戊型肝炎病毒（HEV）感染；（3）急慢性HEV感染的诊断标准一致；（4）肝纤维化及肝硬化的诊断通过肝组织活检根据Metavir分期方法分类；（5）需除外HEV以外其他原因引起的肝炎、肝纤维化或肝硬化（如甲乙丙丁庚型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等嗜肝病毒，以及自身免疫性、胆管并发症、毒素或药物等引起）。排除标准：（1）文摘、综述、信件、会议报道、讲座及评述类文献；（2）数据不齐全；（3）重复发表的文献取最新发表文献中的数据；（4）动物实验。