华法林在窦性心律左心功能不全扩张型心病患者中的有效性及安全性研究

武丽萍，刘振良，贾国渠，陈巍，黄娟

四川省成都市成都医学院附属核工业四一六医院 ，四川成都 610000

抗凝治疗扩张型心肌病( dilated cardiomyopathy，DCM)指在无异常缺血性因素存在的前提下，以进行性的心室腔扩大和心肌收缩功能为特征的心肌异质性疾病，常最终并发恶性心律失常、泵衰竭、栓塞事件等致患者死亡[1]。因多种因素可诱发DCM患者血栓事件发生，故现有指南推荐抗凝指征适用于：合并心房颤动或超声下可见有左室血栓、有血栓栓塞病史的DCM 慢性心力衰竭患者[2]，但对正常窦性心律的左心室功能DCM不全的患者是否应予长期抗凝治疗却存在争议。该研究通过选取2013年10月—2015年5月在该院住院及门诊确诊的96例（最终82例进入分析）正常窦性心律左心室功能不全的扩张型心肌病患者，经随机对照临床试验，探讨华法林在窦性心律左心功能不全扩张型心肌病患者抗凝治疗中的有效性及安全性，以期为中国扩张型心肌病患者抗凝治疗提供更为全面的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院2013年10月—2015年5月住院及门诊确诊的扩张型心肌病患者。入选标准：年龄在40～75岁之间，排除缺血性心肌病前提下，经超声心动图、BNP及详细的心电图资料，证实为正常窦性心律合并左室功能（EF＜40%）不全的DCM患者。排除标准：①因其它重大疾病，预期生存期低于2年。②合并感染性心内膜炎或急性心肌梗死1个月内患者。③华法林过敏史。④6个月内有颅内出血、消化道溃疡、生殖道出血者。⑤严重的肝肾功能不全患者。⑥可疑及确诊的出血性疾病、血小板缺少症等。⑦超声下可见有左室血栓、有血栓栓塞病史的DCM患者。

该研究中入选患者合并以下一项及其以上危险因素（高血压、糖尿病、外周血管性疾病例如粥样硬化等）者45例，占总参选人数54.87%。华法林达标维持剂量为（3.25±0.7）mg，对照组平均年龄（65.2±8.3）岁，男性23例，占54.76%；华法林组平均年龄（63.6±9.5）岁，男性21例，占52.5%。两组在性别、年龄、合并危险因素及基础心血管药物方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法

所有合格患者根据随机原则，入选对照组（48例）及华法林组（48）例，华法林组（批准文号：国药准字 H37021314 2.5 mg）：初始剂量为2.5 mg/d，连续用药5～7 d后根据INR调整剂量，随后每周测定INR一次,直至剂量维持稳定在INR波动在2.0～3.0，调整监测INR时间为每月一次，直至试验结束。对照组给予安慰剂（每个安慰剂片剂100 mg，含有35 mg柠檬酸）200 mg/d，不行INR监测，每月一次常规随访至试验结束。常规随访内容包括：系统心血管查体、心电图、超声心动图、生化全套及出凝血时间监测、粪便隐血等。由心内科及神内科医师对患者整体评估后决定是否行头颅CT、MRI或外周血管检查。

1.3 观测指标

经过21个月规律随访，共82例进入分析，对照组42例，华法林组40例，记录两组患者血栓栓塞事件及不良反应发生情况。血栓栓塞事件包括：严重的缺血性脑卒中及其引起的死亡、短暂性脑缺血发作（TIA）、急性心肌梗死、全身各部位血栓栓塞、外周血管血栓形成。不良反应事件包括：严重出血（出血性脑卒中、消化道大出血及其它大出血引起的重度贫血、席汉氏病等）及其引起的死亡；轻微出血（鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑、肉眼血尿、咯血、黑便、阴道出血等）。

1.4 统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，计数资料的比较采用χ2检验，若样本例数小于40例，则采用Fisher检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

血栓栓塞事件 82例患者共发生血栓栓塞事件8例（9.76%），其中对照组7例，华法林组1例，华法林组在总血栓栓塞事件发生率（2.50%）较对照组（16.67%）明显下降，差异有统计学意义（P=0.031）。

2.2 不良反应发生事件

对照组共发生1例轻微出血事件，无严重出血事件；华法林组共发生10例出血事件，其中，严重出血事件4例，华法林组轻微出血及严重出血发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

该研究显示，正常窦性心律的左心室功能不全的DCM患者中，即使无心房颤动病史或超声下可见有左室血栓及血栓栓塞病史，但多合并以下危险因素：高血压、糖尿病、外周血管性疾病例如粥样硬化等（54.87%），故仍为血栓栓塞事件高危人群。研究结果证实与对照组比较，调整剂量下的华法林抗凝使此类患者总血栓栓塞事件发生率降低（16.67% VS 2.50%,P=0.031）,提示对于正常窦性心律的左心室功能不全的DCM患者仍需进行抗凝治疗。

研究还显示，华法林组轻微出血及严重出血发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。华法林组严重出血事件4例，总发生率为10.00%,高于国外研究报道(1.50%)[4]。分析相关原因可能为：①研究样本量较小 ；②样本个体对华法林的敏感度差异性； ③抗凝强度+。该研究中4例严重出血事件患者的INR均在3.0以上，分别为：3.86、4.12、4.56、5.12。表明中低强度的抗凝治疗（INR 2.0～3.0）是安全的，即使出现也多为轻微出血事件，与国内以往报道结果相近[7]。

表1 两组血栓栓塞事件发生情况及血栓栓塞事件发生率比较

表2 两组出血事件发生情况及不良反应事件发生率比较

综上所述，抗凝治疗在窦性心律左心功能不全扩张型心肌病患者中是必要的，虽用药过程中出血风险增加，但严重出血风险多发生于INR＞3.0时，故严密监测INR在2.0～3.0下使用华法林抗凝安全且有效。

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