晚钠电流
——中医药干预心衰心律失常的新靶点❋

2018-01-22 10:20刘璐，刘静，高群，林谦△

中国中医基础医学杂志 2018年2期

刘璐，刘静，高群，林谦△

(1. 北京中医药大学，北京 100029； 2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078)

尽管医学界已经在心力衰竭(heart failure，HF)的研究和治疗上取得了一定进展，但HF的发病率和死亡率仍居高不下。据统计，在欧美等发达国家约1%～2%的成年人患有HF，70岁以上的人群中HF发病率可高达10%[1]。我国成年人HF的发病率约为0.9%，目前有近600万HF患者。大约50% HF患者的死亡原因是由室性心律失常引起的心源性猝死[2]，因此干预心律失常是改善HF患者预后的重要措施之一。

在心肌细胞动作电位(action potential，AP)的0时相除极过程中，细胞膜上的电压门控式的钠通道被激活，大量Na+顺离子浓度梯度迅速进入细胞内，产生强大的瞬时钠电流(transient sodium current,INa.T)。大多数的钠通道在去极化后2～3 ms迅速失活，上述失活过程并不完全，在INa.T失活后几百毫秒时间中，仍有少数的钠通道持续开放，或者是关闭之后又重新开放[3]。Na+通过这些开放的通道内流进入心肌细胞，在AP平台期形成一个很小的持续性内向电流，这种INa.T后的持续性内向钠电流称为晚钠电流(late sodium current,INa.L)。

越来越多的研究表明，HF时INa.L电流的增强可明显影响心肌细胞AP的持续时间，并在早后除极(early afterdepolarization，EAD)和迟后除极(delayed afterdepolarization，DAD)的产生中起到关键作用，进而触发室性心动过速(ventricular tachycardia，VT)和心室颤动(ventricular fibrillation，VF)等恶性致死性心律失常[4]。在HF大鼠的动物模型中，检测到心室肌细胞中INa.L明显增大，是正常情况下的2～4倍，因此抑制INa.L可成为治疗HF心律失常的药物新靶点之一[5]。

1 钠通道和INa.L的生理特性

钠通道的一个亚型Nav1.5是心脏组织中特定表达的电压门控钠通道[6]，Nav1.5由SCN5A基因编码，当功能区间的亲水性孔道开放时，选择性地允许Na+通过该孔道进入细胞内，这种结构被认为是使Na+通过细胞膜并产生持续性INa.L的关键结构[7]。有研究[8]认为，INa.L和INa.T都是由Nav1.5通道所介导，有着相似电压依赖性,在心肌AP中，INa.T只是在AP最初的数十毫秒开放，形成心肌AP的快速上升支，而INa.L则是平台期钠通道通过爆发开放和分散慢开放两种模式重新开放而产生，因此INa.T和INa.L是同一种通道分别在动作电位的不同时开放而形成。

心肌细胞INa.L属于电压依赖式钠通道电流,具有以下特性：一是INa.L的强度很小，其振幅仅为INa.T的0.1%～1%[9]；二是较低电位时INa.L即可被激活，膜电位为-70mV时INa.L开始激活，膜电位到-50mV时有一半INa.L可激活；二是INa.L通道具有长时间抗失活的特性，INa.L呈现缓慢的时间依赖性失活，在AP平台期持续开放，其持续时间约10～100 ms，是一种慢电流；四是与INa.T相比INa.L对于利多卡因、河豚毒素等阻断剂更为敏感，用0.1 μmol的河豚毒素可阻断INa.L，但此浓度河豚毒素对于INa.T几乎不产生影响。

2 INa.L增大与心衰心律失常

HF发展过程中，INa.L的异常增加和钙调蛋白激活蛋白激酶Ⅱ(Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMK Ⅱ)信号通路的异常激活，在致心律失常的机制研究中较为明确。HF时Ca2+代谢紊乱，细胞内Ca2+聚集，CaMK Ⅱ表达上调且活性升高[10]。现已证实，Nav1.5是CaMK Ⅱ作用的一个重要靶点[11]。Ashpole[12]等发现，HF时CaMK Ⅱ表达上调可磷酸化Nav1.5多个位点，包括Thr-594和Ser-516等，引起心肌钠通道持续开放，延长INa.L的持续时间，显著增大INa.L密度，导致除极和复极时间延长，相对有效不应期缩短，VT的风险增加。Wu[13]等通过兔子离体心室肌细胞实验发现，CaMK Ⅱ抑制剂KN-93可以抑制INa.L的增大。

INa.L增大主要通过两种途径增加心律失常的发生，一方面使复极离散度增加，另—方面引起细胞内的钙超载，继而导致心功能的受损和心律失常。心肌AP平台期时，因为细胞膜电阻很高，通过细胞膜的总电流很小，INa.L的增大会直接减低心肌细胞复极储备能力，导致膜电位不稳定。INa.L的增加明显延长AP平台期，使得AP时程波动，增加跨壁复极离散度，诱导局部区域EAD的发生，延长QT间期引起心脏每次搏动之间较大的差异，最终导致尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes，TdP)的发生[14]。另一方面，HF时心肌细胞的INa.L增强，Na+内流增多导致细胞内的Na+高负荷，激活反向型钠钙交换体(Na+/Ca2+exchanger，NCX)，增加反向Na+/Ca2+交换，导致细胞内Ca2+浓度上升[15]。反向型NCX的上调，降低心肌肌质网-钙泵数量，减少Ca2+释放通道数目，影响肌浆网对Ca2+的摄取功能，同时肌浆网自发增加释放Ca2+形成钙“火花”，共同增加持续舒张期Ca2+的聚集，导致心脏舒张期时细胞内钙超载[16]。钙超载使得心肌细胞的电生理发生改变，这种正反馈机制引起恶性循环，最终导致细胞收缩舒张功能障碍、细胞受损和严重的心律失常[17]。

3 心衰心律失常的治疗

近年来，随着科技在医学领域的发展，各种非药物治疗方法，如导管射频消融、植入型自动复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)等在HF心律失常的治疗中发挥了一定作用。但因医疗机构条件的限制、器材价格昂贵等原因，尚未得到广泛应用。药物治疗不仅可以单独治疗心律失常，也可以在导管射频消融或器械治疗前后作为补充，ICD治疗后也需要药物治疗来减少发电，改善生活质量。

临床上传统治疗心律失常的西药具有作用迅速、疗效确切等突出优点，但其可能同时具有致心律失常的作用或其他副作用，一些抗心律失常药物因负性肌力作用使死亡率增加而不能用于HF，影响抗心律失常药物的应用。Ia类抗心律失常药物可引起QT间期延长，易诱发TdP，如奎尼丁导致TdP的发生率为2.8%～8.8%，在临床的使用量已降低[18]。β受体阻滞剂可抑制HF或非HF患者致命VT，能使心源性猝死显著降低41%～44%，是目前抗心律失常的一线药物。但其负性肌力、降低心肌收缩率的作用可能加重患者病情。胺碘酮在治疗剂量的血浆浓度下，既可有效地阻断INa.L，且不恶化慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者的心功能，可降低器质性心脏病患者QT间期延长、TdP和心律失常性死亡的风险。但由于其具有复杂的药物相互作用和很多心外不良反应，而使患者总病死率增加，不作为HF合并非持续VT的常规治疗(Ⅲ类，A级)[19]。基于以上这些原因，传统的抗心律失常药物在临床的广泛应用受到一定限制。

雷诺嗪是第一个被认可并被应用于临床的INa.L抑制剂，是具有抗心律失常作用的药物[20]，其对INa.L的抑制是对INa.T抑制作用的38倍。Charles[21]等研究显示，雷诺嗪可阻滞INa.L，抑制反向型NCX的活动，减轻病理状态下心肌细胞内钠依赖的钙超载，从而减轻心肌的电生理和机械功能障碍，进一步逆转心律失常和降低心肌损伤。但雷诺嗪无明显的选择性抑制晚钠电流的作用，只是兼有INa.L的抑制作用。其结果在完整的动物体上局灶性VT和多灶性VF的发生中，增强的INa.L仍然起到一定的作用。

4 中药对心衰心律失常治疗及INa.L的抑制作用

心律失常在中医术语中对应“心悸”“厥证”“心悸”，又分为“惊悸”和“怔忡”，现代研究中多称为“心悸病”。中医对“心悸病”有着较为全面的认知和阐释，中医针对“心悸病”复杂的病因病机，将其辨证分为心气不足、心脾两虚、心肾阳虚、心血瘀阻、气阴两虚、痰浊内阻等证型，以中药施以益气宁心、补益心脾、温补心肾、活血化瘀、祛痰化浊等治疗方法。随着对中医药抗心律失常的现代研究更加深入，其辨证认识及治疗策略也不断更新和突破。进入21世纪，国内进行了较大规模中成药治疗心律失常的随机对照试验，中药联合西药对于各类心律失常的治疗均显示出更为良好的效果[22]。中医药在心律失常发作期，可以减少心律失常的发生频率，在缓解期则可以改善心脏功能及预后。近年来，随着膜片钳等实验科技的发展，心血管活性中药对心肌细胞膜离子通道的药理作用研究愈加深入。长期的临床及实验研究发现，许多中药都含有抗心律失常作用的有效成分。实践证明，选用这些中药进行临床抗心律失常治疗，不仅符合中医的理法方药，而且得到现代药理的科学验证。

稳心颗粒是在炙甘草汤的理论基础上，结合现代制药工艺研制而成，主要用于治疗气阴两虚、心脉瘀阻型心律失常，其药物组成和处方工艺已获国家发明专利。数十项与盐酸普罗帕酮、胺碘酮等传统抗心律失常药物的临床对照研究结果表明，稳心颗粒疗效确切，未发现治疗心律失常化药无法避免的“致心律失常效应”。刘芹[23]通过随机对照实验发现，稳心颗粒联合美托洛尔缓释片对CHF合并室性心律失常患者治疗后总有效率接近90%，且治疗期间不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义。张盼[24]等通过随机对照实验发现，稳心颗粒联合胺碘酮治疗HF合并心律失常的临床疗效总有效率高达93.3%，显著优于对照组。美国杰佛逊大学医学院Main Line Health心脏中心的研究发现，稳心颗粒有抑制INa.L的作用,这篇研究的最终成果在美国《药理学和治疗学》杂志上发表,其结论为用中国生产的一种具有阻断离子通道作用的抗心律失常中药稳心颗粒或胺碘酮喂养的兔子与对照组比较,治疗组T波顶点至T波终点间期或T波顶点至T波终点间期与QT间期的比值明显缩短[25]。XUE[26]等在离体兔左心室肌细胞和楔形心肌块上检测稳心颗粒的浓度依赖性电生理效应，发现稳心颗粒可以抑制EAD，延迟DAD，通过选择性抑制INa.L抑制室性心律失常。且稳心颗粒可以通过调控CaMK II信号传导调控通路等潜在机制预防HF和心律失常[27]。

中成药参松养心胶囊在中医络病理论的指导下，通过“温清通补、整合调节”，长期以来一直在临床上用于治疗心律失常，对心脏功能和电生理具有综合效应。历时2年的参松养心胶囊治疗轻中度HF伴室性早搏随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床循证医学实验显示，与安慰剂相比，参松养心胶囊治疗轻中度HF伴室性早搏患者可显著降低其24 h动态心电图中室性早搏次数，提高室性早搏下降率，改善心脏功能，且安全性良好[28]。实验及临床药效的多项研究证实，参松养心胶囊可调节自主神经系统，均衡降低心脏电生理，缩短心肌AP时间，提高心率并增强传导能力[29]。且对HF合并室性心律失常患者具有良好的临床疗效，可明显改善患者的症状以及减少室性心律失常的发生，有效率高达88%～93%[30]。同时，参松养心胶囊具有多离子通道阻滞和作用非离子通道整合调节作用，延长AP复极时间，减少致心律失常的副作用，并具有独特的抑制双相折返的作用[31]。安全性评价Meta分析显示，参松养心胶囊组致心律失常发生率显著低于胺碘酮和盐酸普罗帕酮，胃肠道不良反应发生率与西药比较差异无统计学意义。参松养心胶囊对INa.L的作用有待进一步研究。

炙甘草汤为汉·张仲景治疗“脉结代、心动悸”的经验古方。陈曦[32]等通过《伤寒论》甘草汤证的条文考究，提出炙甘草汤证的核心应是“心动悸”，而“心动悸”应解释为“心因运动而悸”较为合理。结合现代医学研究，从中西医结合观点来看，张仲景创炙甘草汤的治疗重点应为HF，“脉结代”在炙甘草汤证中亦不可或缺，所以其所治的心律失常应与HF有密切联系。炙甘草汤的临床应用应是心功能不全，并符合张仲景所述的结或代脉象之一的脉律失常，且属于中医“气阴两伤，阴阳俱虚”者。临床研究方面，炙甘草汤联合胺碘酮治疗心肌梗死后CHF伴频发室性早搏，患者频发室早、短阵VT及室早二三联律的发生率明显减少,且心功能、运动耐量及生活质量提高[33]。作为方中君药的甘草，其主要成分甘草酸在肠道细菌作用下，最终代谢产生其主要活性成分甘草次酸。实验表明，甘草次酸能够改变Nav1.5的活性，有与雷诺嗪相似的阻滞心肌细胞INa.L的作用。18β-甘草次酸可以优先阻断INa.L而不影响Nav1.5通道结构，在人心房肌细胞，30 μmol/L的18β-甘草次酸可抑制30 nmol/L的ATX-Ⅱ诱导47%的INa.T和87%的INa.L[34]。

关附甲素(guanfu base A, GFA)是由传统中草药毛茛科植物属黄花乌头的根部分离提取，是我国自主研发的一类二萜类生物碱抗心律失常新药。GFA是一种以钠通道阻滞为主的多离子通道阻滞剂和抗心律失常药物，但不完全等同于现有的Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药，其对室性心律失常、心房颤动等疗效显著。在生理及病理情况下，静脉注射有效剂量GFA，均未对血流动力学产生明显影响，且无负性肌力和致心律失常作用，不良反应少，临床使用较为安全[35]。Jin[36]等研究发现，GFA对钠通道的激活状态无明显影响，主要作用于钠通道的失活态，对INa.T和INa.L均有抑制作用，但对INa.L的抑制大于其对INa.T的抑制，尤其是在INa.L异常增强的病理情况下，其对INa.L产生更强的抑制作用。邵兴慧采用全细胞膜片钳技术评价GFA对两种SCN5A基因突变中INa.L的作用及其对钠通道动力学的影响。结果显示，在无通道蛋白转运障碍的△KPQ-SCN5A基因突变体中，GFA可以选择性地抑制INa.L,且对通道蛋白转运及表达无明显影响，而GFA对F1473S-SCN5A突变体作用不仅体现在抑制INa，也体现在改善蛋白转运障碍,其对蛋白转运障碍的改善引起INa.L的增加超过了GFA对INa的抑制作用,最终表现为INa.T和INa.L均有增加[37]。

白藜芦醇是中药虎杖等的主要活性成分，白藜芦醇在多种心血管疾病中发挥保护作用或者减少心血管疾病的风险[38]。Qian等[39]应用膜片钳全细胞技术发现，白藜芦醇能可浓度依赖性抑制正常条件下和由H2O2诱导增大的心肌细胞INa.L，继而抑制反向型NCX，最终抑制心律失常，从而起到保护心脏的作用。Li[40]等研究发现，白藜芦醇保护豚鼠心室肌细胞对抗氧化应激诱导的心律失常和钙超载通过抑制INa.L和ICa-L，减少细胞内氧自由基的生成，预防CaMK II的激活。

5 展望

HF的发生总是伴随着INa.L的异常增加，整个复极期Na+外流增加，延长了AP时程，这些反过来又参与了HF的发展，并诱发HF相关心律失常的发生，异常增高的INa.L作为HF发生发展的重要一环，在终末期HF患者的病情发展中形成了恶性循环。中医药及中西医结合治疗心衰心律失常在临床疗效上得到广泛肯定。中药具有多靶点、多层次的特点，INa.L可成为研究抗HF心律失常药物的新靶点之一,未来应探索、总结疗效确切地中药验方和中药单体，更加确切的疗效有待大规模临床试验的证实。

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