从维生素D与5-羟色胺关系探讨巴戟天治疗早泄机制❋

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(1. 1.贵阳中医学院药学院, 贵阳 550025； 2. 贵阳中医学院基础医学院 贵阳 550025)

早泄(premature ejaculation, PE)是临床最常见的男性性功能障碍[1-2]，指射精发生在男性的愿望之前，对射精缺乏合理的随意控制，患病率在20%～30%之间[3],可严重影响患者及其伴侣的生活质量[4]，甚至导致抑郁、焦虑等精神疾病。其具体发病机制比较复杂，目前尚未得到特别清晰的阐释。临床治疗早泄主要药物有选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)，如帕罗西汀、达泊西汀、氟西汀、舍曲林等，但停药后复发率较高[5]。维生素D是重要的类固醇衍生物之一，缺乏可能抑制男性性腺功能，最终导致勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)[6]。通过文献研究，在理论层面对巴戟天与维生素D、早泄之间存在的关联提出假设，可为下一步早泄的发病机制研究与中药作用机制打下基础。

1 早泄与5-HT

以往科学研究认为，PE发病机制为心理障碍。但目前研究表明，大脑射精中枢及脊髓射精中枢对射精反射活动起重要的调控作用，主要是脊神经、感受器传导、运动中枢神经、5-HT系统及脑内儿茶酚胺系统在射精活动中具有重要作用[7]。研究发现，大脑射精中枢兴奋性与去甲肾上腺素(NE)、5-HT等多种神经递质代谢密切相关。NE主要由肾上腺分泌，具有促使血管收缩的作用。研究显示，其对性兴奋、阴茎勃起及性高潮均有直接影响[8]。5-HT主要聚集于人体下丘脑中，是由中枢神经系统控制的重要神经递质之一，可对射精活动起抑制作用，而PE的产生与中枢神经系统5-HT及其受体功能异常密切相关[9-10]。Hsieh JT等[11]通过动物实验研究表明，小鼠外周血5-HT1A受体激动剂具有抑制精囊收缩的作用，且其抑制作用随应用剂量的增加而逐渐增强，提示5-HT通路与PE发生密切相关。

2 早泄与维生素D

维生素D作为一种固醇类衍生物，研究表明维生素D缺乏可以影响精液的质量[12]。在欧洲男性人群中，血清25-羟维生素D3缺乏与男性性腺功能减退及睾酮水平下降呈正相关，这与在中国男性人群中的研究结果相一致[13]，而补充维生素D能有效提高男性睾酮水平[14]。维生素D受体基因敲除的小鼠出现睾丸功能减退，也证实了维生素D缺乏与睾丸功能减退之间呈正相关关系[15]。

3 维生素D与5-HT

维生素D可以激活大脑中维生素D反应元素(VDRE)，促使5-HT合成基因色氨酸羟化酶2(TPH2)转录[16]。5-HT的合成依赖于维生素D，骨化三醇可以抑制褪黑素对核视黄体Z受体的束缚，从而使5-HT水平提高[17]。维生素D可以干预小鼠大脑5-HT与多巴胺(DA)水平[18]，血清5-HT水平与早泄具有显著相关性[1,19]，提示通过维生素D轴调控5-HT等神经递质，对早泄可能具有一定的治疗作用。

4 巴戟天与5-HT、维生素D及早泄治疗

中医对本病早有论述，陈士铎《辨证录·种嗣门》曰：“男子有精滑之极，一到妇女之门，即便泄精，欲勉强图欢不可得，且泄精甚薄”。《沈氏尊生书》曰：“未交即泄，或乍交即泄。[20]”历代医家对于其病机有如下论述。《素问·六节脏象论》描述：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”朱丹溪曰：主闭藏者肾也，司疏泄者肝也。二脏皆有相火，而其系上属于心。所以精其藏在肾，其动在肝，其制在心，其封藏、疏泄与心肝肾三脏密切相关。精液封藏失职、精关约束无度为本病基本病机[21]，故临床常采取补肾涩精、宁心安神、疏肝解郁等治法[22]。巴戟天为茜草科植物巴戟天的干燥根，具有补肾阳、强筋骨等功效，临床用于肾虚阳痿、遗精早泄等疾病。

研究发现，巴戟天具有抗疲劳、抗自由基、调节内分泌、抗抑郁等作用[23-24]。巴戟天多糖能提高骨质疏松模型大鼠血清5-HT水平[25]，巴戟天寡糖胶囊对抑郁病具有良好的疗效[26]，其机制可能与增强5-HT能神经传递功能，防止皮质酮所致PC12细胞损伤，提高脑源性神经营养因子表达有关[27]。

25-羟维生素D3是体内维生素D的主要储存形式，不仅人体很多器官和组织包括皮肤、乳腺、前列腺、胃肠道组织细胞内都含有其特异性羟化酶 CYP27B1，其受体VDR不仅存在于小肠和骨骼，还广泛分布于大脑、心脏、胃、胰腺、激活T、B淋巴细胞、皮肤、生殖腺。VDR在睾丸的表达以及维生素D在睾丸的代谢过程中显示，维生素D对精子的形成及成熟具有潜在的促进作用。尤其是维生素D受体与维生素代谢酶在睾丸间质细胞的共同表达中提示，维生素D与男性生殖激素功能之间存在关联性[28]。巴戟天具有温补肾阳的作用，能够促进睾丸酮的合成，从而提高性功能，改善下丘脑-垂体-性腺通路调节，提高神经系统对性刺激的兴奋阈值，延长射精时间[29]。动物实验研究认为，巴戟天口服液能增加雄性大鼠提肛肌指数、血清睾酮浓度及捕捉和射精次数，有效提高雄性大鼠的交配能力。果蝇性活力实验及其幼虫羽化率实验结果均表明，巴戟天低聚糖具有明显增加果蝇性活力的作用[30]。

5 巴戟天可能通过维生素D轴调节控制5-HT达到治疗早泄目的

研究显示，SSRI治疗早泄的同时，也能够改善患者的焦虑抑郁情绪[31-32]，其原因可能5-HT是抑郁症与早泄共同的发病因素。因此，课题组推测提升血清维生素D水平，可以调节5-HT等相关神经递质，从而达到治疗早泄的目的。但目前相关研究还比较缺乏，尚需进一步的深入研究。

综上所述，维生素D轴作为一个整体的不可分割的系统，与中医肾藏象学说和男性生殖系统疾病密切相关[33]。作为中医补肾药的潜在靶点之一，巴戟天可能通过调节维生素D发挥提升中枢5-HT水平的作用。而5-HT缺乏是早泄的病理因素之一，提高下丘脑中5-HT水平可以治疗原发性早泄。进一步研究可以为中医药对抑郁症和早泄的防治提供一定的实验依据，为原发性早泄的治疗提供潜在靶点。