难治性抑郁症非药物治疗新方法的神经影像学研究进展

彭薇，龚启勇，贾志云

1.四川大学华西医院放射科，华西磁共振研究中心，四川成都 610041；2.四川省德阳市人民医院放射科，四川德阳 618000；3.四川大学华西医院核医学科，四川成都 610041；

抑郁症是负担最重的精神障碍疾病之一，世界卫生组织 2016年报告显示，目前全球抑郁症患病人数约为3.2亿，已成为最主要的致残性疾病之一，严重者可导致自杀[1-2]。抗抑郁药物能显著消除抑郁症状，从而成为临床治疗抑郁症患者的首选方案；但其中仍有约30%的患者经过规范化药物治疗后无明显改善，称为难治性抑郁症[3]。难治性抑郁症复发率高、致残率高、病死率高，患者生活质量低，且易发展为长期慢性疾病，给家庭和社会造成极大负担。近年来，电休克治疗、经颅磁刺激及深部脑刺激等非药物治疗措施已初步用于治疗难治性抑郁症，并取得一定效果；但其理论基础和神经生物机制尚未阐明[4]。随着神经影像技术的快速发展，使得从脑结构、脑功能及脑代谢等方面探讨难治性抑郁症的神经生物学改变机制取得重要进展，发现上述非药物治疗新方法可在一定程度上改善患者的脑功能及代谢，甚至脑结构。本文对难治性抑郁症非药物治疗新方法的神经影像学最新研究进展进行综述。

1 电休克治疗

电休克治疗以一定量电流通过患者头部，导致全身抽搐，从而缓解疾病症状，达到治疗目的。电休克治疗可有效改善重度抑郁症患者脑功能连接情况[5]；而关于难治性抑郁症的电休克治疗亦有类似发现。

Argyelan等[6]采用静息态功能MRI将电休克治疗前的难治性抑郁症与正常对照相比，发现患者右侧胼胝体下扣带皮层的分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）值升高，提示局部脑功能活动过度活跃；而电休克治疗后患者在胼胝体下扣带皮层的fALFF值较治疗前明显降低，且与正常对照比较无明显差异，表明电休克治疗可显著改善异常脑功能活动。进一步以右侧胼胝体下扣带皮层作为种子点，分析其与其他脑区间功能连接的变化情况，发现治疗后右侧胼胝体下扣带皮层与双侧海马旁回、颞极、正中前额叶皮层间的功能连接显著减低。Leaver等[7]采用独立成分分析法进行研究，发现电休克治疗后，静息状态下的难治性抑郁症患者显著网络与边缘系统间的功能连接增加，前、后默认网络间的功能连接也增加；且治疗后上述脑功能连接强度与正常对照无明显差异，而患者治疗后边缘系统与默认网络间的功能连接减低。但Chen等[8]采用基于组信息的独立成分分析方法对8个脑功能网络（前、后默认网络、双侧额-顶网络、听觉网络、视觉网络、背侧注意网络及感觉运动网络等）进行分析，发现电休克治疗前后难治性抑郁症患者上述脑网络间的功能连接无明显变化。

电休克治疗可以改善脑功能，并改变难治性抑郁症患者的脑结构。van Eijndhoven等[9]分别将难治性抑郁症患者电休克治疗前后的脑影像与正常对照比较，发现电休克治疗前患者与正常对照的全脑皮层厚度无显著差异；而电休克治疗后，难治性抑郁症患者与正常对照相比，其左颞极、左侧颞中回及右侧岛叶的脑皮层厚度增加，且汉密尔顿抑郁量表评分较治疗前明显降低，平均降低57%。Tendolkar等[10]将双侧海马和杏仁核作为感兴趣区，发现电休克治疗可以增加难治性抑郁症患者双侧海马及杏仁核的灰质体积，且治疗后患者的汉密尔顿抑郁量表评分明显降低，抑郁症状严重程度降低。Sartorius等[11]比较难治性抑郁症电休克治疗前后的脑结构影像，发现治疗后绝大部分患者的全脑灰质体积增加，平均增加约3.7%，而脑白质体积无明显变化；进一步基于体素的形态学分析发现，治疗后患者双侧颞叶、扣带回中部、岛叶及壳核等局部脑灰质体积增加。将双侧海马、杏仁核及缰核等作为感兴趣区，发现治疗后上述脑区体积均显著增加；且基于体素的皮层厚度分析提示电休克治疗后，难治性抑郁症患者右侧颞极和双侧岛叶的皮层厚度也增加。

上述电休克治疗后改变的脑区中，岛叶、扣带回、海马及海马旁回、丘脑、杏仁核及缰核等属于边缘系统。研究结果提示电休克治疗可以有效改善难治性抑郁症患者的临床症状，其神经生物学机制可能是通过改变边缘系统脑区的功能活动及脑形态结构，使其接近正常水平或代偿性增加，从而达到治疗目的。

2 经颅磁刺激治疗

经颅磁刺激技术通过非侵入性方式使磁信号穿过头皮、颅骨和脑组织，并在脑内产生反向感生电流，激活神经元，引起轴突内微观变化，进而诱发电生理和功能变化，并可通过调节不同频率达到治疗目的，使局部脑皮层兴奋或抑制，还可通过神经网络之间的联系和互相作用对多部位脑功能产生影响。经颅磁刺激对难治性抑郁症的治疗已取得较大进展，神经影像研究证实可改善患者脑功能、代谢及结构[12]。

Baeken等[13]将左背外侧前额叶作为靶点对难治性抑郁症患者进行经颅磁刺激治疗，并以膝下前扣带回为种子点，分析难治性抑郁症治疗前后该种子点脑区与全脑其他区域间功能连接的变化，结果发现，治疗后缓解的难治性抑郁症患者膝下前扣带回与左侧额上回间的功能连接增加。该研究进一步使用正电子发射型计算机断层显像（PET）探讨治疗后膝下前扣带回的代谢改变，发现经颅磁刺激可降低难治性抑郁症患者膝下前扣带回局部葡萄糖代谢[14]。Yang等[15]以左背外侧前额叶作为靶点，分析经颅磁刺激治疗前后难治性抑郁症患者的磁共振质子波谱（1H-MRS）图像，发现治疗后患者左背外侧前额叶的谷氨酸水平升高，抑郁症状减轻。同样以左背外侧前额叶为靶点的经颅磁刺激治疗研究，采用扩散张量成像及基于体素的分析方法发现，治疗前难治性抑郁症患者在左侧额中回的各向异性分数（FA）值较正常受试者减低，提示局部脑区白质纤维完整性破坏；而治疗后该脑区的FA值显著升高，且升高的FA值与抑郁症状的缓解程度相关，提示治疗后额中回白质纤维完整性提高可能是抑郁症状缓解的重要神经基础[16]。

上述研究结果表明，额叶尤其是前额叶，是经颅磁刺激的重要治疗靶点；经颅磁刺激治疗减轻难治性抑郁症患者症状的重要神经生物学机制之一可能是通过改善额叶局部脑功能连接、代谢化合物水平以及白质纤维完整性，这为临床进一步开展经颅磁刺激治疗提供了客观依据。

3 深部脑刺激治疗

深部脑刺激技术通过将电极植入患者脑内，运用脉冲发生器刺激其大脑深部的某些神经核，纠正异常的脑电环路，从而减轻患者的临床症状，达到治疗目的。该技术目前多用于治疗顽固性疼痛及帕金森病等。尽管深部脑刺激对难治性抑郁症的治疗尚处于实验阶段，但多个案例已报道其可有效改善患者的抑郁症状和提高认知能力，相关神经影像研究也发现治疗后局部脑区的改变[17]。

Choi等[18]在下扣带回电极置入术中对 9例难治性抑郁症患者进行深部脑刺激，并采用基于纤维束的空间统计方法分析白质纤维变化，发现深部脑刺激可影响下扣带回与双侧腹内侧额叶皮层间的白质纤维，以及下扣带回与扣带回皮层间的白质纤维（包括钩束、额钳及扣带束等），且受影响的白质纤维范围与患者的即时缓解程度相关。Millet等[19]对4例难治性抑郁症患者的伏隔核植入电极，采集PET影像，分析深部脑刺激治疗前后患者局部脑区葡萄糖代谢变化，发现经过4个月的伏隔核深部脑刺激后，难治性抑郁症患者在右边缘叶的后扣带回（BA23和BA31）、左侧额叶的BA6及BA8区和双侧小脑的局部糖代谢降低，而双侧额上回的BA9区、左侧额叶BA10区、右边缘叶的前扣带回（BA32）局部糖代谢增加。上述研究表明深部脑刺激可改善难治性抑郁症额叶-边缘系统的脑结构及功能代谢，但研究纳入的病例少，缺少长期随访及评估，尚需要更大样本的纵向研究进一步验证。

综上所述，电休克、经颅磁刺激、深部脑刺激等非药物的治疗新方法可有效缓解难治性抑郁症患者的临床症状，其重要机制之一是改善患者额叶-边缘系统脑区的功能和代谢，或重塑局部脑区的结构。额叶-边缘系统是负责执行功能和情绪处理的关键脑区，其功能或结构损害可导致认知和情绪障碍，使患者出现负性情感偏向和认知能力下降等[20-21]。因此，上述针对额叶-边缘系统的治疗方法具有神经生物学基础。此外，这些研究进展不仅为新治疗方法提供了客观依据，也进一步证实了额叶-边缘系统异常是难治性抑郁症的重要神经生物学机制，为今后治疗新措施的发展提供了关键靶点和新思路[22]。

4 局限与展望

多模态神经影像技术对难治性抑郁症非药物治疗新方法的研究揭示了治疗相关的额叶-边缘系统脑结构、功能及代谢变化，为新疗法提供了客观影像依据及神经生物学基础，但目前研究仍存在局限性：①研究纳入的难治性抑郁症患者接受药物治疗的情况多样，而药物治疗可影响脑结构、功能和代谢，研究结果还需排除药物影响[23]；②目前研究多为横断面研究，且样本量较少，缺少大样本的随机双盲对照研究，亟需纵向、大样本研究深入论证；③在影像数据的获取和处理过程中，由于硬件、参数、图像分析处理的多样性，各种来源的系统误差也会对结果产生影响。

今后的研究可以采用随机对照试验；在接受非药物治疗前，对患者至少停药4周（洗脱期），以尽可能消除药物的影响；多中心合作，统一患者纳入标准、治疗及扫描方案、图像后处理技术，从而扩大样本量，并减少系统误差；整合多模态信息，深入揭示治疗相关的神经生物学机制。