ICU获得性肌无力发病机制研究进展

马文巧 濮孟久

ICU获得性肌无力(ICU-acquired weakness，ICUAW)是重症监护病房患者常见的一种神经肌肉疾病并发症，表现为迟缓性肢体无力，可累及呼吸肌，导致机械通气撤机困难，而临床无其他更合理的解释病因[1,2]。ICUAW的危险因素包括活动不能、严重脓毒症、持续性全身炎症反应、多器官系统衰竭、高血糖、糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂的应用、呼吸机撤机困难和长期机械通气等[1,3]。目前ICUAW发病机制尚不明确，可能涉及多种不同但相互关联的病理生理机制，主要包括以下几个方面。

1.离子通道功能障碍，神经肌肉的兴奋性减低

Koch S等研究发现重症患者普遍存在运动神经膜异常去极化，电压门控钠通道功能障碍，肌膜兴奋性降低[4]。Llano-Diez M等对ICUAW鼠模型研究发现兰尼碱受体和肌内质网Ca2+ATP酶1表达明显降低，肌内质网Ca2+释放受损，兴奋收缩耦联受损可能诱发ICUAW[5]。Nardelli P等通过对脓毒症大鼠模型的研究认为运动神经元兴奋性降低是导致脓毒症虚弱的重要原因，运动神经元兴奋性减低可导致脓毒症缓解后仍然遗留残疾[6]。

2.肌球蛋白/肌动蛋白比率降低，肌肉萎缩

Derde S等研究发现危重患者腹直肌和股外侧肌的肌纤维变小，蛋白水解酶活性增加，肌球蛋白/肌动蛋白比率降低，肌原纤维蛋白mRNA水平降低，股外侧肌不成熟的乙酰胆碱受体亚基γmRNA表达升高[7]。Wollersheim T等研究认为肌球蛋白重链(myosin heavy chains，MyHCs)合成减少和降解增加促使ICUAW发生，股外侧肌活检发现早期肌纤维超微结构破坏，随后慢和快肌的肌纤维萎缩。MyHC mRNA和蛋白表达下降，萎缩基因MuRF-1和Atrogin1表达增加，早期MuRF-1蛋白含量与晚期肌纤维萎缩和无力的严重程度密切相关[8]。Dos SC等研究发现重症患者存活者的长期无力与不同程度肌肉萎缩和收缩能力受损有关，持续的肌肉萎缩与卫星细胞含量的降低和肌肉的恢复受损有关，表明可能存在再生能力受损[9]。

3.蛋白合成-分解途径改变

骨骼肌通过身体活动、新陈代谢和激素的作用来调节质量。分解代谢的条件或不活动诱导信号通路改变调节肌肉丢失的过程。泛素蛋白酶体和自噬溶酶体系统两种主要的蛋白质降解途径在肌肉萎缩过程中被激活，导致肌肉质量下降。这些降解系统由一个转录相关的程序控制，该程序调节这些蛋白水解系统的限速酶表达。胰岛素/AKT通路负调控的转录因子FoxO和炎性细胞因子激活的NF-kappaB是最先被确认为是萎缩过程的关键因素。此后各种途径和转录因子被发现参与了萎缩的调控[10]。Stana F等研究发现脓毒症时四肢肌肉纤维萎缩可能与蛋白酶增强和自噬蛋白水解途径激活有关，这种反应可由AKT和雷帕霉素哺乳动物靶基因复合体1途径抑制，AMPK途径激活而触发[11]。

4.微循环障碍、线粒体功能障碍和氧化应激反应

周围神经微循环障碍在危重患者神经损伤并发症中发挥重要作用。血管内皮细胞激活可引起内皮功能紊乱和血管通透性增加，导致神经内膜水肿，破坏神经元能量和供氧，并最终导致细胞死亡。Fenzi F等研究发现脓毒症发生时，人周围神经内膜微血管内皮细胞激活，神经外膜和神经内膜血管内皮细胞E选择素表达明显增加，可能与危重患者的轴突病变有关[12]。线粒体功能障碍是脓毒症相关多脏器功能衰竭的一个关键发病因素。线粒体功能障碍包括ATP生成减少，活性氧生成增加，钙调节异常，以及线粒体DNA损伤，干扰细胞内稳态。脓毒性休克体内循环功能障碍，线粒体功能障碍，细胞缺氧，细胞功能障碍，直接影响患者预后[13]。

蛋白水解和氧化应激反应是机械通气引起膈肌功能障碍的主要影响因素之一。Tang H等研究发现机械通气可迅速诱导膈肌Smad3磷酸化，通过SIS3 抑制Smad3活性可抑制机械通气大鼠膈肌氧化应激和蛋白质的降解，膈神经刺激可抑制Smad3磷酸化，显著降低机械通气诱发的膈肌蛋白水解活性和氧化应激反应[14]。Callahan LA等研究发现高血糖诱发的膈肌无力主要发生在收缩蛋白水平上，与肌钙蛋白T耗竭和氧化应激指数增加有关，应用聚乙二醇超氧化物歧化酶可以很大程度上减轻这种反应，表明超氧化物生成在高血糖引起的膈肌功能障碍中发挥重要作用[15]。但van den Berg M等研究认为线粒体功能障碍和氧化应激在重症患者膈肌萎缩和收缩无力的发展中不起决定性的作用。该研究中36例机械通气危重患者膈肌活检分离纤维显示明显的萎缩和收缩无力，但未发现明显的线粒体呼吸功能受损和氧化应激标记物水平升高，尽管存在较低含量的融合蛋白，线粒体的能量状态和形态没有改变[16]。

5.炎症介质

ICUAW动物模型肌肉组织中发现细胞因子表达增加，补体、趋化因子和细胞因子基因上调，ICUAW患者肌肉和神经组织也发现了炎症介质，包括细胞因子、抗原呈递分子、MAC和黏附分子。多种炎症介质的存在表明局部炎症反应在ICUAW中发挥作用[17]。Witteveen E等研究发现重症患者ICU入院前4天，发展为ICUAW的患者全身性炎症反应明显增强，血浆IL-6，IL-8，IL-10和趋化因子显著升高[18]。Friedrich O等研究认为IL-1α可逆性地抑制骨骼肌兰尼碱受体，炎症介质IL-1α可能促使ICUAW发生[19]。促炎因子肿瘤坏死因子-α能降低电压依赖性钠通道的传导，增加静息电位，导致超极化，肌膜兴奋性降低[20]。

6.制动状态

骨骼肌的机械刺激完全丧失是引发危重病肌病一个重要因素，例如丧失与负重相关的外部应变和与收缩蛋白激活有关的内部应变，机械通气、深度镇静和/或药理瘫痪的ICU患者[21]。Corpeno KR等通过对实验性ICU大鼠模型研究发现制动状态是导致肌球蛋白优先丧失、肌肉萎缩、快速和缓慢收缩肌肉和肌肉纤维中力量减少的一个主导因素；机械传感在转录水平影响线粒体动力学和线粒体自噬，制动状态诱发的肌肉变化可由被动的机械负荷抵消，早期活动与物理治疗对于卧床的ICU患者可能具有重要的临床意义[22]。

7.机械通气时间过长

机械通气时间延长可致细胞活性氧产物增加，激活膈肌自噬，引起膈肌功能障碍。Smuder AJ等研究发现机械通气期间膈肌线粒体活性氧的产生可促进自噬基因(如LC3，Atg7，Atg12，Beclin1和P62)表达增加，组织蛋白酶L活性增加，靶向抑制大鼠膈肌自噬可预防机械通气引起的肌肉萎缩和收缩功能障碍[23]。但Azuelos I等通过对小鼠模型研究认为虽然机械通气可诱发自噬，但不是诱发膈肌无力的原因，自噬可能是一种有益的适应性反应，或许可用于治疗机械通气相关的膈肌功能障碍[24]。

8.药物的影响

动物试验发现丙泊酚麻醉大鼠机械通气24小时或自主呼吸24小时均存在膈肌收缩无力和萎缩，提示这可能与药物作用有关[25]。长期使用非去极化神经肌肉阻滞剂和糖皮质激素可诱发急性四肢麻痹。Larsson L等研究发现接受了大剂量的皮质激素联合不同剂量神经肌肉阻滞剂的脓毒症患者出现脊神经支配肌肉瘫痪，皮质类固醇的应用可能在多种诱发因素中发挥主要作用，并伴随着神经肌肉阻滞剂应用的增强、固化[26]。Shimizu K等通过添加100 microM地塞米松诱导正常肌肉组织萎缩建立肌肉萎缩模型，观察24小时后肌肉收缩力显著降低，组织中Atrogin-1和MuRF-1表达增加，横纹肌肌管数量减少[27]。Derde S等研究认为独立于其他危险因素，重症患者皮质类固醇治疗的持续时间是低肌球蛋白/肌动蛋白比率的主要危险因素，可加重肌肉萎缩[7]。

综上所述，ICUAW的发生涉及多种病理生理机制，与多种危险因素有关，但目前ICUAW尚无特效的治疗措施，主要的治疗和预防措施包括积极治疗原发病(如脓毒血症等)，控制感染，控制可能的危险因素(如高血糖、不动)，避免不必要的皮质类固醇激素和神经肌肉阻滞剂应用等，重症患者早期活动，积极控制血糖，神经肌肉电刺激等可能有助于预防ICUAW发生[28,29]。因此，建议ICU医师、神经科医师、康复治疗师等多学科医师参与重症患者管理，加强ICUAW的早期识别和干预，帮助患者早日康复。

参 考文献

1 Fan E,Cheek F,Chlan L,et al.An official American Thoracic Society Clinical Practice guideline: the diagnosis of intensive care unit-acquired weakness in adults[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(12): 1437-1446.DOI:10.1164/rccm.201411-2011ST.

2 Cunningham C,Finlayson H.Critical illness polyneuromyopathy[J].journal de l’Association medicale canadienne,2016,188(15): 1104.DOI:10.1503/cmaj.151272.

3 Zorowitz RD.ICU-Acquired Weakness: A Rehabilitation Perspective of Diagnosis,Treatment,and Functional Management[J].Chest,2016,150(4): 966-971.DOI:10.1016/j.chest.2016.06.006.

4 Koch S,Bierbrauer J,Haas K,et al.Critical illness polyneuropathy in ICU patients is related to reduced motor nerve excitability caused by reduced sodium permeability[J].Intensive Care Med Exp,2016,4(1): 10.DOI:10.1186/s40635-016-0083-4.

5 Llano-Diez M,Cheng AJ,Jonsson W,et al.Impaired Ca(2+) release contributes to muscle weakness in a rat model of critical illness myopathy[J].Crit Care,2016,20(1): 254.DOI:10.1186/s13054-016-1417-z.

6 Nardelli P,Vincent JA,Powers R,et al.Reduced motor neuron excitability is an important contributor to weakness in a rat model of sepsis[J].Exp Neurol,2016,282: 1-8.DOI:10.1016/j.expneurol.2016.04.020.

7 Derde S,Hermans G,Derese I,et al.Muscle atrophy and preferential loss of myosin in prolonged critically ill patients[J].Crit Care Med,2012,40(1): 79-89.DOI:10.1097/CCM.0b013e31822d7c18.

8 Wollersheim T,Woehlecke J,Krebs M,et al.Dynamics of myosin degradation in intensive care unit-acquired weakness during severe critical illness[J].Intensive Care Med,2014,40(4): 528-538.DOI:10.1007/s00134-014-3224-9.

9 Dos Santos C,Hussain SN,Mathur S,et al.Mechanisms of Chronic Muscle Wasting and Dysfunction after an Intensive Care Unit Stay.A Pilot Study[J].Am J Respir Crit Care Med,2016,194(7): 821-830.DOI:10.1164/rccm.201512-2344OC.

10 Sandri M.Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome[J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45(10): 2121-2129.DOI:10.1016/j.biocel.2013.04.023.

11 Stana F,Vujovic M,Mayaki D,et al.Differential Regulation of the Autophagy and Proteasome Pathways in Skeletal Muscles in Sepsis[J].Crit Care Med,2017,45(9): e971-e979.DOI:10.1097/CCM.0000000000002520.

12 Fenzi F,Latronico N,Refatti N,et al.Enhanced expression of E-selectin on the vascular endothelium of peripheral nerve in critically ill patients with neuromuscular disorders[J].Acta Neuropathol,2003,106(1): 75-82.DOI:10.1007/s00401-003-0704-3.

13 Maestraggi Q,Lebas B,Clere-Jehl R,et al.Skeletal Muscle and Lymphocyte Mitochondrial Dysfunctions in Septic Shock Trigger ICU-Acquired Weakness and Sepsis-Induced Immunoparalysis[J].Biomed Res Int,2017,2017: 7897325.DOI:10.1155/2017/7897325.

14 Tang H,L Kennedy C,Lee M,et al.Smad3 initiates oxidative stress and proteolysis that underlies diaphragm dysfunction during mechanical ventilation[J].Sci Rep,2017,7(1): 14530.DOI:10.1038/s41598-017-11978-4.

15 Callahan LA,Supinski GS.Hyperglycemia-induced diaphragm weakness is mediated by oxidative stress[J].Crit Care,2014,18(3): R88.DOI:10.1186/cc13855.

16 van den Berg M,Hooijman PE,Beishuizen A,et al.Diaphragm Atrophy and Weakness in the Absence of Mitochondrial Dysfunction in the Critically Ill[J].Am J Respir Crit Care Med,2017,196(12): 1544-1558.DOI:10.1164/rccm.201703-0501OC.

17 Witteveen E,Wieske L,Verhamme C,et al.Muscle and nerve inflammation in intensive care unit-acquired weakness: a systematic translational review[J].J Neurol Sci,2014,345(1-2): 15-25.DOI:10.1016/j.jns.2014.07.014.

18 Witteveen E,Wieske L,van der Poll T,et al.Increased Early Systemic Inflammation in ICU-Acquired Weakness; A Prospective Observational Cohort Study[J].Crit Care Med,2017,45(6): 972-979.DOI:10.1097/CCM.0000000000002408.

19 Friedrich O, Yi B, Edwards J N, et al. IL-1α Reversibly Inhibits Skeletal Muscle Ryanodine Receptor. A Novel Mechanism for Critical Illness Myopathy?[J]. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2014, 50(6): 1096-1106. DOI:10.1165/rcmb.2013-0059oc.

20 Guillouёt M,Rannou F,Giroux-Metges MA,et al.Tumor Necrosis Factor alpha induced hypoexcitability in rat muscle evidenced in a model of ion currents and action potential[J].Cytokine,2013,64(1): 165-171.DOI:10.1016/j.cyto.2013.07.007.

21 Kalamgi RC,Larsson L.Mechanical Signaling in the Pathophysiology of Critical Illness Myopathy[J].Front Physiol,2016,7: 23.DOI:10.3389/fphys.2016.00023.

22 Corpeno Kalamgi R,Salah H,Gastaldello S,et al.Mechano-signalling pathways in an experimental intensive critical illness myopathy model[J].J Physiol (Lond),2016,594(15): 4371-4388.DOI:10.1113/JP271973.

23 Smuder AJ,Sollanek KJ,Nelson WB,et al.Crosstalk between autophagy and oxidative stress regulates proteolysis in the diaphragm during mechanical ventilation[J].Free Radic Biol Med,2018,115: 179-190.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.025.

24 Azuelos I,Jung B,Picard M,et al.Relationship between Autophagy and Ventilator-induced Diaphragmatic Dysfunction[J].Anesthesiology,2015,122(6): 1349-1361.DOI:10.1097/ALN.0000000000000656.

25 Bruells CS,Maes K,Rossaint R,et al.Sedation using propofol induces similar diaphragm dysfunction and atrophy during spontaneous breathing and mechanical ventilation in rats[J].Anesthesiology,2014,120(3): 665-672.DOI:10.1097/ALN.0000000000000125.

26 Larsson L,Li X,Edström L,et al.Acute quadriplegia and loss of muscle myosin in patients treated with nondepolarizing neuromuscular blocking agents and corticosteroids: mechanisms at the cellular and molecular levels[J].Crit Care Med,2000,28(1): 34-45.DOI:10.1097/00003246-200001000-00006.

28 Jolley SE,Bunnell AE,Hough CL.ICU-Acquired Weakness[J].Chest,2016,150(5): 1129-1140.DOI:10.1016/j.chest.2016.03.045.

29 Hermans G,De Jonghe B,Bruyninckx F,et al.Interventions for preventing critical illness polyneuropathy and critical illness myopathy[J].Cochrane Database Syst Rev,2014(1): CD006832.DOI:10.1002/14651858.CD006832.pub3.