中药抗血小板聚集作用机制研究概况

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1.长春中医药大学，吉林 长春 130117；2.吉林省中医药科学院，吉林 长春 130021

中医理论中“血瘀”的范畴即为血栓形成、血小板聚集，血小板聚集是血栓性疾病发生的主要原因，抗血小板聚集药物作为抗血栓性疾病的经典药物之一，对其相关机制的深入研究日益迫切。本文从血小板聚集机制、抗血小板聚集中药及有效成分等方面综述如下。

1 抗血小板聚集作用机制

在正常血液循环过程中，血小板处于静止状态，受到生理或病理刺激因子作用时，血小板发生活化，在von-Willebrand因子(vWF)存在下粘附于受损血管处暴露的内皮下组织，启动内皮下组织或局部形成的凝血酶，发生释放反应和花生四烯酸代谢(AA代谢)，前者分泌释放的二磷酸腺苷(ADP)和后者形成的血栓烷A2(TXA2)可以引起血小板聚集。血小板聚集是由血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲ a(GPⅡb/Ⅲ a)受体所调节，纤维蛋白原与活化的GPⅡb/Ⅲa受体结合，在相邻的血小板之间形成横桥，形成血栓和骨架，参与生理性止血和病理性血栓形成[1]。

2 抗血小板聚集药物

中药来源广、不良反应小、治疗作用平和，逐渐被人们认知，但其成分繁多且交互作用复杂，尽管很多活血化瘀中药在抗血小板聚集的防治中取得了良好的效果，但其物质基础和作用机制尚需深入研究。

2.1 中药有效成分

2.1.1 黄酮类 黄酮类化合物可以通过抑制血小板的活化，信号转导，抗氧自由基，阻断TXA2受体，抑制5-HT和TXA2的释放以及抑制血小板内CA2+浓度的升高等作用来达到预防心脑血管疾病的发生[2-4]。有学者研究化橘红6种黄酮成分抑制血小板聚集的活性，并对其构效关系进行分析，结果显示在抑制 ADP 诱导的大鼠血小板聚集中，川陈皮素抑制作用最强，随后依次是桔红素、橙皮素、柚皮素或橙皮苷、柚皮苷，得出抑制血小板聚集的活性与其结构密切相关，甲氧基和酚羟基数目以及A环C7羟基可能影响黄酮抑制血小板聚集的生物活性[5]。 游离态的黄酮苷元、与糖结合的黄酮糖苷及天然黄酮混合物都具有抗血小板聚集的明确功效，但其溶解性差、药效缓慢、生物利用度不高，因此可通过研究黄酮类化合物的活性结构和作用机制，进行结构优化，提高药物靶向性、药效性及安全性，进行系统科学的临床试验研究，从而为研发更加安全、高效、低毒的抗血小板聚集药物奠定坚实的基础。

2.1.2 有机酸、酚类 刘岱琳等[6]考察了19种酚酸类、有机酸类化合物体外抗ADP诱导兔血小板聚集活性，发现没食子酸、阿魏酸、琥珀酸、酒石酸、壬二酸、对羟基桂皮酸、丹皮酚等具有明显抑制血小板聚集作用，并认为该类化合物抗血小板聚集活性与其结构存在构效关系。此外，有学者将将2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪与魏酸乙酯等含酚羟基的芳酸反应，再经水解，得到了川芎嗪芳酸醚类衍生物，体外药效筛选结果显示，部分川芎嗪芳酸衍生物对ADP诱导的血小板聚集具有较好的抑制活性，其中川芎嗪与阿魏酸的拼合物的抑制活性是奥扎格雷的5.7倍，是阿魏酸川芎嗪的192倍[7]。有机酸类成分具有结构多样性，以其为先导物进行结构改造和修饰是我国进行创新药物研究的可行途径之一，因此，有机酸进行结构改造和修饰，有可能开发出活性更强、毒副作用更小的有机酸类衍生物药物。

2.1.3 生物碱类 透骨草中吡啶-2,6(1H,3H)二酮生物碱，能抑制ADP、AA、collagen等诱导的兔血小板聚集，其中对ADP诱导的血小板聚集抑制作用最强，且剂量和作用呈现一定的正相关性[8]。岩乌头根部的二萜生物碱类化合物sachaconitine和化合物14-acetylsachaconitine对PAF诱导的血小板聚集具有一定的抑制作用[9]。有学者采用ADP诱导体外血小板聚集模型，筛选生物碱单体的体外抗血小板聚集活性，结果表明藜芦的主要成分甾体生物碱具有显著的抗血栓活性[10]，之后对藜芦总生物碱以及单一生物碱的抗血栓活性进行比较研究，结果显示藜芦生物碱中抗血小板聚集的主要活性成分可能是A2，同时初步的构效关系研究表明西藜芦碱骨架是抗血栓活性所必备的，C3位酯基取代基的疏水性和空间位阻效应对生物碱抗血栓活性有很大影响，可提高化合物的抗血栓活性[11]。因此，研究生物碱类化合物的活性结构和作用，对于提高某一中药活性优化具有重要意义，在以后的研究中，可通过掌握结构和功能之间的规律性，有针对性和目的性地进行结构优化和改造，进而提高药物的靶向性及药效性。

2.2 经典中药

2.2.1 川芎 川芎为伞形科植物LigusticumchuanxiongHort.的干燥根茎，具有活血行气、祛风止痛的功效，能够改善血液流变性、降低血黏度、抗脑缺血、解热镇痛[12]。川芎的主要有效活性成分为川芎嗪、川芎内酯、阿魏酸钠、挥发油、挥发性油状生物碱及酚性物质等[13]。

川芎嗪抗血小板聚集作用机制有以下几方面：抑制血小板合成TXA2，明显增加血管内皮细胞合成和释放PGI2，阻止局部血栓的形成；增加血小板c AMP含量，抑制血小板聚集和释放反应；钙拮抗剂作用：川芎嗪使血小板内CA2+浓度降低，阻断CA2+对血小板激活和前列腺素的代谢，增强NOS的活性，刺激血小板中NO的生成[14]；川芎嗪还可显著降低脑缺血后血浆TXA2，升高6酮前列腺素F1a(6-Keto-PGF1a)，调节TXA2/PGI2失衡状态，起到抗血栓作用[15]。阿魏酸能够明显抑制血小板聚集，抑制5-HT、TXA2样物质的释放，选择性抑制TXA2合成酶活性，使PGI2/TXA2比率升高[16]。有学者基于药物设计的生物电子等排和拼合原理，设计、合成了川芎嗪/查耳酮类杂合物，得到活性较强的抗血小板聚集药物。其中，目标化合物对ADP和AA诱导的血小板聚集均显示不同程度的抑制，其中化合物8活性最强，对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用(IC50=0.14 mmol/L)是川芎嗪的9.1倍，查耳酮的10.5倍；对AA诱导的血小板聚集的抑制作用( IC50=0.09 mmol / L) 是川芎嗪的8.8倍，查耳酮的10.0倍，且略优于阿司匹林(IC50=0.15 mmol/L)[17]。

川芎嗪常被认为是川芎抗血小板聚集的主要有效成分、是评价川芎质量的指标性成分，随着川芎嗪类合成产物的出现，对川芎抗血小板聚集的研究将不仅仅限于川芎嗪和阿魏酸，应以此为基点逐步提高对川芎其他有效成分、有效成分群、有效部位、有效部位群之间的药效学及作用机制研究，为阐明川芎抗血小板聚集作用机制提供科学依据。

2.2.2 丹参 丹参为唇形科植物SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根或根茎，为中医活血化瘀的要药，具有活血化瘀、通络止痛、清心除烦的功效[18]。丹参的有效成分包括丹酚酸、丹酚酸B、迷迭香酸、乙酰丹酚酸A、丹酚酸A等。

丹酚酸可显著抑制ADP、胶原(collagen)、AA诱导的大鼠血小板聚集；丹酚酸B能够抑制正常大鼠血浆血小板粘附性，降低血浆TXB2水平，此外能够抑制α2β1抗体与血小板的结合及可溶性α2β1与胶原的结合；迷迭香酸能够抑制大鼠静脉血栓形成和collagen诱导的血小板聚集，促进纤维蛋白溶解活性；丹酚酸A能够抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液的高凝状态及显著升高血小板中cAMP含量；乙酰丹酚酸A能够抑制ADP、collagen、AA、凝血酶等引起的大鼠和兔血小板聚集[19]。此外脂溶性的隐丹参酮抗血小板聚集活性也有报道[20]，但对其抗血小板聚集作用机制和研究尚不深入，其抗血小板高活性功能的发现，为进一步开发抗血小板聚集的新药的前体化合物提供可能，因此，尚需从分子生物学水平，并结合药效学研究和药动学研究对隐丹参酮进行更深层次的探索。

2.2.3 葛根 葛根为豆科植物野葛Puerarialobata(Willd.) ohwi.的干燥根和根茎，具有解肌退热、生津 止渴、透疹、升阳止泻等功效，可解热、改善心肌缺血、抗氧化等，用于治疗头晕头痛、高血压病、心绞痛等疾患[21]。葛根的主要活性成分为异黄酮类化合物，以葛根素、大豆苷元、大豆苷、葛根素-7-木糖苷[22]等。葛根总黄酮在临床应用中，500～1000 μg/kg，连续口服7d，能显著降低大鼠血黏度、血小板粘附率，抑制血栓形成及ADP诱导的血小板聚集[23]。葛根素在临床应用中，具有扩张血管、调节TXA2/PGI2比值，抑制血小板聚集、降低血浆儿茶酚胺水平以及恢复受损内皮细胞功能的作用，从而抑制HIRI时的血小板聚集[24]；此外，葛根素对心脑血管系统的药理作用显著，可使外周循环得到改善，减少血小板的聚集，有β受体的阻断作用，以及降血糖、血压的效果[25]。相关药理实验表明，葛根素低、中、高剂量可显著延长出、凝血时间，对ADP诱导的血小板聚集也有较强的抑制作用且呈剂量依赖关系[26]。此外，葛根素可使血小板最大聚集率(Ptmax)、最大聚集时间(Pt T)均明显下降，PtT显著延长，且与缺血再灌注组比较差异有显著性，表明葛根素能有效地抑制血小板的聚集功能[27]。野葛根茎中的主要成分葛根素和大豆黄苷及其代谢物大豆黄酮对ADP和collagen诱导的体外血小板聚集有抑制作用[28]。

抗血小板聚集过程为多个媒介相互结合，多种物质相互作用，因此，单一作用的抗血小板制剂往往难以取得令人满意的疗效，而中药制剂成分复杂，具有多靶点作用，其机制不能以拮抗单一致病因素的理论来解释，因此葛根黄酮及葛根素等单一药物、多种机制的药物正是研究方向，因此可拓宽思路，研究中药各类成分结构与相应功能之间是否存有规律性、中药抗血小板作用是否和其他作用有协同性，以筛选出高效、全面的中药抗血小板制剂。

3 小结

综上所述，中药抗血小板聚集作用机制可以分为抑制ADP、collagen、AA、凝血酶等方面。具有抗血小板聚集活性中药是良好的天然产物，在心脑血管血栓性疾病的防治中取得了良好的效果，同时这些药物分子的多样性和丰富性是合理选择、使用药物，评价、设计新药的基础，随着现代天然产物化学和药理学研究的不断发展，各类中药的物质基础和有效成分的作用机制将会逐步得以阐明。