外泌体在缺血性脑卒中的研究进展

李佳帅，朱路文，叶涛，李宏玉，梁碧莹，唐强

1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨市150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨市150001

脑卒中是一种发病机制复杂的脑血管疾病。全球每年约有1500万人患有脑卒中，约有500万人死亡，是造成死亡的第二大病因，也是长期致残的主要原因，其中缺血性脑卒中约占脑卒中总数的80%[1]。

尽管已有大量研究开展了诸多临床试验，但目前仍然缺乏安全、高效的治疗方法。因此，寻找治疗缺血性脑卒中的新疗法，是神经科学领域的重要任务。越来越多的研究显示，外泌体不仅有望成为缺血性脑卒中诊断新的生物标志物，同时具备良好的治疗潜能。

1 外泌体概述

外泌体是细胞通过“内吞—融合—外排”等一系列生物学机制产生并主动向胞外分泌的直径约为40～100 nm的囊泡样小体，本质是脂质双分子层[2]。它可由多种细胞分泌产生，如肥大细胞、淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞、间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)和肿瘤细胞等。这些细胞分泌的外泌体广泛存在于人体体液中，可以在大多数体液如外周血、唾液、尿液、羊水、腹水和脑脊液等中检测到[3]。

1983年，Johnstone首次在绵羊的网织红细胞上发现外泌体，起初它被认为是一种“细胞垃圾袋”，用来清除细胞不需要的蛋白质[4]。直到Raposo等[5]发现Β细胞分泌的外泌体可促进T细胞的增殖分化，甚至可以抑制肿瘤的生长发育，人们才重新认识到外泌体的功能。

外泌体中包含多种蛋白质、脂类和遗传物质，是细胞间物质传递和信息交流的一种重要方式，在神经再生、血管新生、免疫应答、抗原呈递以及RNA和蛋白质转运等方面具有生物学功能。有研究显示，外泌体还具有穿过血脑屏障的能力[6]。

因此，外泌体逐渐成为近年来生物医学领域研究的一大热点，并且在缺血性脑卒中的诊断和治疗方面显示出极大的潜能。

2 外泌体在细胞间通信中的作用

在外泌体众多的生理功能中，介导细胞之间的通信最为重要。细胞间通信的协调对于体内各种系统稳态的调控具有重要意义，尤其是对于中枢神经系统(central nervous system,CNS)[7]。

细胞间的通信大致可分为直接接触和间接接触两种方式，其通信机制包括细胞黏附、缝隙连接，以及生物活性分子的释放，如神经递质和生长因子[8]。研究显示，细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)运输生物活性分子越来越成为细胞间通信的通用机制。外泌体作为一种EVs小体，能运输RNA，包括mRNA、微小RNA(microRNA，miRNA)、tRNA，以及蛋白质等多种物质。外泌体不仅是细胞间物质和信息的运输载体，还可对其所携带的各种生物分子进行“分拣”，严格地调控着信息分子的传递，对细胞具有靶向调节作用[9]。研究表明，外泌体中所含RNA是调节受体细胞活动的主要物质[10]。同时，外泌体还可水平转移miRNA至受体细胞。

miRNA是长度约22个核苷酸的非编码单链RNA，在转录后可对基因的表达进行调控，是细胞间交流的主要调节物质，可作为信号分子直接传达遗传信息，调节细胞功能，介导大脑中的细胞间信号，而不需要细胞间的直接接触[11]。外泌体具有通过递送RNA信号来建立细胞间通信的能力，这无疑又为细胞间通信机制的研究增加了一个新的方向，因此，由外泌体所介导的一种新的细胞间通信机制已逐渐引起研究者的广泛关注。

外泌体作为细胞间通信介质的优点是，可以将信息分子递送到多个受体细胞，其所含miRNA通过外泌体的转移，可以在受体细胞中改变基因表达，调节细胞功能。尽管外泌体是介导细胞间通信的一种新机制已经被提出，但其中信号传导的具体细节尚不清楚，miRNA等小分子对受体细胞靶向调节的具体机制仍未知。

另外，外泌体中所含内容物如何分配及如何触发在不同细胞中释放的机制也是亟待探索的问题。对这些问题的解答或许可以为我们在药物运输、基因治疗等方面开启全新的视角[12]。

3 外泌体源性miRNA有望成为缺血性脑卒中诊疗新的生物标志物

传统上将生物标志物定义为可用于检测疾病的发生、发展或评估治疗有效性的生物学特征[13]，对于诊断缺血性脑卒中后严重程度和预后具有重要意义。

目前，已发现氧化损伤、炎症反应、血栓形成和脑损伤等多种相关生物标志物，但这些标志物在临床应用中具有一定的局限性[14]。因此找到更为有效、可靠的生物标志物是缺血性脑卒中相关研究的一大挑战。

近年来，研究者开始关注外泌体源性miRNA作为新的生物标志物的潜在优势，旨在探索疾病中新的病理生理机制[15]。有研究显示，外泌体源性miRNA适合作为生物标志物，它广泛分布于各种体液中，而且能够被外泌体膜结构保护而避免被分解，具有较长的半衰期，从而可以在体液循环和血清中稳定检测到[16]，同时也保证了获得方法的无创或较小创伤。作为非侵入疾病诊断方法，不仅可以提高疾病的早期诊断率，还可减轻病患疼痛[17]。外泌体源性miRNA作为生物标志物用于诊断和预后具有很大的潜能。

有研究报道，外泌体中多个miRNA在缺血性脑卒中发生后表达水平均有改变，提示外泌体源性miRNA可能是该病进程中的一个关键因素，有望成为与缺血性脑卒中诊断、治疗和预后相关的新的生物标志物[18]。

Mirzaei等[19]研究报道，缺血性脑卒中发生后，80余个miRNA表达水平发生变化，其中可在血液中检测到变化的循环miRNA有60余个。Yang等[20]比较缺血性脑卒中患者和健康者的miRNA水平后发现，患者体内miRNA-107(miR-107)、miR-128b和miR-153的表达水平分别为健康者的2.78、2.13和1.83倍，并指出，这些差异显著的miRNA可作为缺血性脑卒中诊断的生物标志物。有学者通过研究急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者血清外泌体的浓度和血清外泌体中miR-9和miR-124(两种脑特异性miRNA)的水平变化，发现AIS患者血清外泌体的浓度和血清外泌体中miR-9和miR-124的水平明显高于对照组，且miR-9，miR-124的水平与美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes Health Stroke Scale,NIHSS)评分、梗死体积以及血清白细胞介素-6浓度呈正相关[21]。这一结果表明，血清外泌体中miR-9和miR-124有望成为诊断AIS和评估缺血损伤程度新的生物标志物。

随着对miRNA与缺血性脑卒中相关研究的不断深入，更多可用作生物标志物的miRNA被发现，其在缺血性脑卒中进程中的作用正在研究中。

4 外泌体有望成为治疗缺血性脑卒中的新的药物载体

治疗缺血性脑卒中等CNS疾病的一个重要障碍就是没有有效的载体将药物转运通过血脑屏障，从而发挥治疗作用。血脑屏障是一种高度分化的系统，具有精细和紧密的黏附连接，由脑微血管的内皮细胞、周细胞、基底膜和星形胶质细胞共同构成[22]。血脑屏障严格控制着脑实质和外周血之间离子、分子和细胞的交换，以确保CNS的正常功能[23]。据统计，所有小分子中约有98%不能穿过血脑屏障。刘辰庚等[24]将提取自阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型小鼠脑脊液中的外泌体源性miR-135a转入正常小鼠脑室，结果正常小鼠脑脊液和血浆内miR-135a的表达水平均升高。血脑屏障并不允许核酸分子自由通过，该研究提示，外泌体能跨越血脑屏障，且能将miR-135a这一生物信息传达至外周血，也能将这一信号传入脑细胞内，并发挥miR-135a的生物学作用。

目前应用外泌体治疗疾病的方式主要有2种：①利用电穿孔或脂质体转染的方式把药物转入外泌体；②通过基因工程技术调控外泌体相关基因的表达。

可见，外泌体以其低免疫排斥、较高的运输效率、可穿过血脑屏障等优势，有望成为新的药物运输载体[25]。但是，目前外泌体作为药物载体仅限于理论层面，与血脑屏障之间的相互作用机制尚未阐明，是否可行还有待研究[26]。

5 外泌体促进缺血性脑卒中后神经血管重塑

缺血性脑卒中发生后，主动脉栓塞触发下游微血管继发性血栓形成，造成脑内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞功能障碍，从而导致血脑屏障的破坏和缺血性细胞损伤[27]。下游微血管血栓形成的演变是异质性的，且持续数小时，与缺血性神经元死亡从可逆性到不可逆性的进展高度相关[28]。

因此，治疗缺血性脑卒中的主要目标是要重建缺血性脑微血管中的脑血流量，保持血管完整性，并使神经元的死亡程度降到最低[29]。其中血管新生、神经再生及突触可塑性是缺血性脑卒中恢复的关键过程[30]。

5.1 血管新生

血管新生是一个复杂和高度调控的过程，包括内皮细胞的活化、增殖、迁移、发芽，基底膜形成，新血管生成成熟[31]，是缺血性脑卒中后生理功能恢复的首要因素。

血管新生需要大量生长因子，例如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)，再将生长因子以有效浓度递送到作用部位[32]。其中外泌体在促进内皮细胞迁移、增殖及血管生成中扮演重要角色，它将所包含的mRNA和miRNA递送到脑内皮细胞中，促进血管生成[33]。例如，在局灶性脑缺血小鼠模型中，通过下调脑血管中miR-15a的水平，可以提高FGF2和VEGF的表达水平，从而促进缺血性脑卒中后周边区域的血管生成[34]；小鼠脑内皮细胞分泌的外泌体可转移miRNA、mRNA至小鼠脑血管周细胞，提高VEGF-Β及其受体VEGFR-1的蛋白水平，介导血管生成[35]。

此外，脑血管新生和保护血脑屏障完整性需要激活脑内皮细胞和周细胞之间的Notch信号通路[36]。例如，由脑内皮细胞表达的膜Delta-like 4(DLL4)结合Notch配体，刺激周细胞上的Notch3受体，可以保持脑血管结构静止[37]。Notch信号通路与VEGF信号通路相互作用表明，外泌体可以介导脑内皮细胞与周细胞间的通信，从而促进血管生成，并能通过VEGF和Notch两种信号传导途径来维持血脑屏障的完整性。

除了脑内皮细胞外，循环内皮祖细胞也参与血管新生。已有研究显示，循环内皮祖细胞分泌的外泌体可将与PI3K/Akt信号传导途径和促进血管生成有关的miRNA(如miR-126和miR-296)转移到受体内皮细胞中。在受体内皮细胞内，这些miRNA激活PI3K/Akt信号通路，从而促进血管生成[38-39]。

5.2 神经再生

神经损伤会导致髓鞘及轴突的破坏，影响神经冲动的传导。在CNS中，髓鞘是由少突胶质细胞包绕轴突而形成，因此，缺血性脑卒中后少突胶质细胞的分化与成熟以及轴突的生长，对神经功能的修复起着重要作用。2006年Faure等[40]首次发现神经元可分泌外泌体。随后，星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞等都被证明能分泌外泌体，因此多种脑细胞之间可以通过外泌体进行物质转移和信号传导，进而形成神经元-胶质细胞信号网络[41]。

外泌体中的多种miRNA参与缺血性脑卒中后的神经重建过程。例如，miR-17-92可促进脑缺血损伤后的神经再生、增殖和功能恢复[42]；在大鼠模型中，富含miR-219的外泌体刺激少突胶质细胞前体分化成髓鞘细胞，并促进髓鞘在CNS中的形成[43]。有报道显示，在众多miRNA中，miR-124在CNS中的表达最为丰富。在脑室区的神经祖细胞内，外泌体所含miR-124的衰减会减少神经元分化，而表达水平升高则会促进神经元的生长。同时发现，缺血性脑卒中后miR-124在缺血半暗带中的表达水平升高[44-45]。

外泌体中的miR-124可促进神经血管生成，并起到重要的神经保护作用。Yang等[46]将被狂犬病病毒糖蛋白(rabies virus glycoprotein,RVG)修饰的miR-124，通过外泌体递送到大脑皮质，来研究其是否可以防止皮质缺血。结果显示，外泌体可以将被RVG修饰的miR-124转运至缺血区，且能通过促进梗死部位的神经祖细胞中神经元的生长来改善脑损伤。这个研究表明，外泌体中的miR-124在神经保护和修复方面的潜能。

此外，外泌体还可将RNA和其他物质转运到轴突，促进缺血性脑卒中损伤后的轴突再生[47]；MSCs也可通过外泌体将miR-133b转运至神经元和星形胶质细胞以促进轴突生长[48]。

5.3 突触可塑性

核内体与质膜的融合是突触可塑性的基本机制。在果蝇中，外泌体是神经肌肉接头处蛋白质跨突触转移的载体，如Wnt信号。Wnt信号在突触发育和可塑性中起关键作用，它可通过外泌体运输穿过突触。有研究显示，外泌体可介导Wnt1/Wingless蛋白在果蝇神经肌肉接头处的跨突触转移，使突触成熟。

电突触和化学性突触传递是信号在神经元回路内传播的主要手段[49]。神经元能分泌外泌体，这种分泌可通过钙和谷氨酸能突触活性来调节。调节神经元的外泌体分泌，可能是局部消除不需要的蛋白质和RNA的一种方式，促进突触可塑性，而不需要树突将蛋白质和RNA转运到主要存在于体细胞和近端树突的溶酶体中，提示神经元分泌的外泌体可能代表了CNS内细胞间通信的一种新方式[50]。

在谷氨酸能刺激下，皮层神经元分泌含有神经元细胞黏附分子L1和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体亚基GluR2/3的外泌体，在突触可塑性中发挥重要作用[7]。其中AMPA受体是促进突触可塑性的关键调节受体，它的激活有助于缺血性脑卒中后运动功能恢复。同时，与神经元轴突接触的少突胶质细胞受谷氨酸能刺激而分泌外泌体，这些外泌体在一定条件下可增强神经元存活。

此外，外泌体中miRNA所介导的通信网络可控制突触前和突触后细胞的交流。例如，神经元分泌外泌体中的miRNA控制神经胶质细胞中谷氨酸转运体-1(glutamate transporter 1,GLT-1)的生物表达[51]。总之，外泌体作为细胞间通信的新载体，参与了突触可塑性的调节。

外泌体参与缺血性脑卒中发生后血管新生、神经再生、突触可塑性等诸多病理过程，其中miRNA介导的信号网络更是在脑缺血损伤后的大脑修复过程中起到关键性作用[52]。

6 MSCs源性外泌体有望用于缺血性脑卒中的治疗

到目前为止，给予组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,tPA)是治疗缺血性脑卒中患者的唯一有效方法。然而，这种治疗只适用于一小部分及时住院的患者。此外，tPA的使用还可能导致某些患者发生出血性转化的风险[53]。

近年来，MSCs的功能机制已成为研究热点。MSCs是一类拥有自我更新、多分化潜能的多功能细胞。大量研究报道了MSCs移植具有显著的大脑功能修复疗效，但由于其潜在的致瘤、栓塞风险以及低存活率等缺点限制了其临床应用[54]。

然而有研究表明，MSCs源性外泌体相比MSCs能发挥更好的治疗作用。MSCs源性外泌体通过分泌活性因子来介导脑修复的信号通路，从而促进缺血性脑卒中后的血管新生、神经再生和突触重塑。

Doeppner等[55]系统地比较了MSCs源性外泌体和MSCs对暂时局灶性脑缺血小鼠模型的神经恢复和脑重构的影响，结果显示，MSCs源性外泌体极好地模拟了MSCs治疗脑缺血的有益效果。

此外，通过研究MSCs源性外泌体的机制发现，MSCs源性外泌体减弱了外周免疫抑制，并促进神经元存活和血管生成。Xin等[56]研究了MSCs源性外泌体对大鼠大脑中动脉闭塞后神经血管重塑和脑功能的影响，结果显示，MSCs处理组和MSCs源性外泌体处理组之间没有显著差异。这些发现支持MSCs源性外泌体可以代替MSCs的想法[57]。但MSCs源性外泌体的相关作用机制尚不清楚，仍有待进一步研究。

7 小结

相对于肿瘤、心肌缺血等疾病，外泌体在缺血性脑卒中方面的研究还较少，目前主要集中在缺血后的损伤修复机制。

外泌体作为介导缺血性脑卒中后大脑功能恢复的重要细胞间参与者，以其可穿过血脑屏障的独有优势，在生物标志物、药物载体、神经血管重塑以及治疗等方面显示出极大的潜能。但外泌体的研究还处于起步阶段，仍然面临着以下问题。

①外泌体中各种生物活性分子的相关作用机制尚未完全阐明，仍无法将其切实地用于缺血性脑卒中等疾病的诊断和治疗；②外泌体中RNA的研究目前大部分局限于miRNA，其他特异性RNA发现较少；③外泌体存在于大部分体液中，且体液本身也存在与外泌体内容物相同的成分，因此，外泌体的分离和提纯尤为重要，但目前还未找到稳定高效的提取制备技术。

因此，外泌体在缺血性脑卒中的诊断和预后方面的研究仍旧任重而道远，需要研究者们进一步去探寻。

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