分子功能影像在头颈部副神经节瘤的临床应用

胡 月，马秀岚

（中国医科大学附属盛京医院耳科，辽宁 沈阳 110004）

副神经节瘤是一类起源于外胚层神经嵴细胞的神经内分泌肿瘤，临床较为少见，发生部位非常广泛，生物学行为难测，功能状态各异，其命名和分类较为复杂。副神经节瘤根据其发生的部位可以分为肾上腺内副神经节瘤和肾上腺外副神经节瘤。肾上腺内副神经节瘤起源于肾上腺髓质，为嗜铬细胞瘤，较为多见；肾上腺外副神经节瘤起源于肾上腺外的嗜铬细胞，也可起源于交感神经或副交感神经，较为少见，身体多个部位均可能发生，例如头颈部、胸部、腹盆部等。

1 定义及解剖学特点

头颈部副神经节瘤（Head and neck paragangliomas，HNPGLs）多起源于副交感神经节细胞，一般无内分泌功能，发生率约占副神经节瘤的3%，头颈部肿瘤的0.6%[1]。HNPGLs中颈动脉体瘤最为常见，位于颈总动脉分叉处，文献报道80%HNPGLs为颈动脉体瘤，其次为颈静脉球瘤和鼓室球瘤，分别位于颈静脉孔区和鼓室，迷走神经瘤较为少见，好发于颈静脉孔下方的结状神经节，其他散在位置的HNPGLs更为罕见，如睫状神经节、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、喉、舌、甲状腺及交感干[2-5]。

2 临床症状

大多数HNPGLs为良性肿瘤，生长缓慢，极少转移，通常无儿茶酚胺分泌功能，仅由于压迫局部周围组织结构如颅内神经等而引起临床症状，一般发现时肿瘤已经较大，同时伴有周围血管和神经受累，有一定的致残性和致死性。恶性HNPGLs占2%～19%[6]，可以有全身多发病灶或转移病灶，肿瘤细胞主要沿骨性气房、神经、血管等孔道和咽鼓管进行浸润，也可以直接通过脑膜、脑神经进入颅内。淋巴结、骨骼、肺脏和肝脏是较为多见的转移部位。

HNPGLs可能发生在任何年龄，但是一般在40～70岁之间产生临床症状[7]。女性男性发病的比例为 3∶1至4∶1[8-9]。HNPGLs的症状取决于肿瘤的位置深浅和体积大小。颈动脉体瘤起源于颈动脉分叉处，通常表现为双侧颈部无痛性缓慢生长的肿块，肿块增大后可累及周围组织结构出现眩晕或呛咳等症状，随着疾病的进展，迷走神经逐渐受累，可能出现声音嘶哑或者吞咽困难等症状[10]。颈静脉球瘤起源于颈静脉孔区，初期表现为咽侧壁逐渐隆起的无痛性肿块，肿块逐渐增大可引起耳鸣、头晕等症状，此时需要与肿大的扁桃体相鉴别。鼓室球瘤表现为搏动性耳鸣，听力损失，发音困难，偶见鼓膜充血，呈蓝色。迷走神经瘤位于神经束内鞘膜下，临床表现为颈部无痛性肿块及声音嘶哑，随着肿块增大可产生一系列迷走神经功能障碍的临床症状[11]。

3 基因学表现

近年来，学者们对于副神经节瘤致病基因展开了大量的相关研究，副神经节瘤几乎均为琥珀酸脱氢酶（Succinate dehydrogenase，SDH）基因种系突变，只有个别研究报道提出肿瘤体细胞突变而无SDH基因突变引起副神经节瘤。研究表明SDH基因在副神经节瘤中发挥着抑癌基因的作用，SDH基因突变伴发体细胞内杂合性缺失从而引起等位基因缺失造成SDH功能缺陷，导致组织丧失了氧化琥珀酸释放电子的功能，从而导致肿瘤发生[11]。约1/3的散发患者及家族性HNPGLs患者均为SDH基因突变携带者[12-13]。大多数遗传性HNPGLs患者属于 SDHB，SDHC，SDHD或共同 SDHx突变，其中SDHD和SDHB突变较为常见，50%以上患者属于SD HD基因突变，SDHB和SDHC突变分别占20%～35%和15%[14]，这部分患者的发病年龄更小，肿瘤的恶性程度更高，转移风险更大[15]。临床工作中对于SDH基因突变携带患者应注意头颈部及全身情况，是否有HNPGLs临床表现，从而早期诊断并积极治疗。

4 解剖成像诊断

目前对HNPGLs进行影像学诊断主要根据病灶的解剖位置和局部血供情况。副神经节瘤多为实性瘤，血供丰富，超声可以清楚显示血供及颈部血管的走行情况，可以作为初步筛查的手段。CT上HNPGLs表现为等密度的圆形或者类圆形肿物，增强扫描呈不均匀强化，CT的优势是有更好的空间分辨率，减少神经等软组织的影响，并且可以更好的评估是否有骨质的破坏。MRI的优势是有更好的软组织对比度，T1WI肿瘤表现为稍高信号，肿瘤较大的情况可见流空的血管影，呈“胡椒和盐”征象。由于HNPGLs丰富血供的特点，血管造影检查具有极其重要的临床价值，血管造影显示肿瘤早，成像清晰，具有较高的血管分辨率，最常用于手术前血管检查，进行血管内栓塞，以便最小化手术中的失血量。解剖成像检查虽然可以直观的显示HNPGLs的解剖学特点，但是对HNPGLs诊断的特异性较低，难以与其他头颈部的肿瘤相鉴别，并且利用CT或MRI进行转移灶或全身其他部位副神经节瘤的筛查也并不现实且灵敏度较低，这些解剖成像检查的局限正突出了分子功能成像检查的重要价值。

5 分子功能影像诊断

近年来分子功能影像技术在HNPGLs的评估中起到了越来越重要的作用。123I/131I-间位碘代苄胍（123I/131I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG）可用于转移性或家族性副神经节瘤患者的全身情况筛查。MIBG是儿茶酚胺类似物，可引入体内参与儿茶酚胺的代谢过程，对于副神经节瘤诊断的灵敏度和特异性都较好，分别为77%～90%和95%～100%[16]，但是123I/131I-MIBG对于与SDHx相关的副神经节瘤诊断的灵敏度较低，特别是与SDHB基因突变相关的副神经节瘤，诊断的灵敏度小于50%[17-18]。相关研究也报道了123I/131I-MIBG对于颅底、颈、胸、膀胱或复发性副神经节瘤诊断的灵敏度较低[19]。Milardovic等对117例临床怀疑HNPGLs并且有阳性家族史的患者行123I-MIBG扫描，发现123I-MIBG对不同部位的HNPGLs诊断的灵敏度和特异性有显著差异，由于HNPGLs无儿茶酚胺分泌功能，123I-MIBG诊断的灵敏性仅为18%～50%[16]。

18F-FDG PET/CT可在一定程度上弥补123I/131I-MIBG扫描的不足，对于转移性副神经节瘤的诊断有较高的灵敏度，18F-FDG也是临床上最为常见的显像剂，可作为首选影像学检查方法。Timmers等对216例疑似副神经节瘤的患者行CT、MRI、18F-FDG PET/CT 及123I-MIBG SPECT/CT 检查，结果表明对于转移性副神经节瘤18F-FDG PET/CT诊断的灵敏度高于123I-MIBG SPECT/CT，分别为82.5%和50.0%，其中对于26例HNPGLs诊断的灵敏度明显高于123I-MIBG SPECT/CT，分别为85%和52%，18F-FDG PET/CT的优越性是可用于检测转移性副神经节瘤[20]。近年来的研究发现HNPGLs患者18F-FDG摄取的程度虽然不高，但是与患者的基因型有很大相关性。Blanchet等对HNPGLs患者的18F-FDG最大标准摄取值进行统计学分析，得出有SDHx突变HNPGLs患者的18F-FDG摄取明显高于散发型HNPGLs患者[21]。通过18F-FDG摄取程度可以鉴别出SDHx突变的HNPGLs患者，对于疾病治疗有很大意义。18F-FDG PET/CT检查的不足之处是缺乏特异性，对许多类型的肿瘤病灶都有摄取。

18F-FDOPA是多巴胺递质显像剂，在正常脑组织中的摄取明显低于18F-FDG，因此对于脑部的恶性肿瘤的诊断有较好的特异性，近年来越来越多地应用于头颈部肿瘤的显像[22]。18F-FDOPA显像的灵敏度明显优于传统解剖成像。Marzola等回顾性研究了10例SDH基因突变副神经瘤患者的18FFDOPA PET/CT显像和常规解剖成像，得出结果18F-FDOPA PET/CT显像检测出16个病灶，其中10个位于头颈部，CT/MRI仅检测出4个病灶[23]。Archier等前瞻性地比较了30例HNPGLs患者的18F-FDOPA PET/CT显像和常规头颈部CT和MRI，得出结果18F-FDOPA PET/CT的灵敏度优于常规成像[24]。18F-FDOPA PET/CT显像对于HNPGLs患者是灵敏度较高的全身检查，尤其适用于初步治疗后及怀疑有复发转移情况的患者，但是18F-FDOPA临床制备较为困难，并未广泛用于临床。

随着分子功能成像的发展，多项研究[25-26]发现生长抑素受体显像剂可以明显地提高HNPGLs诊断的灵敏度和特异性。生长抑素（Somatostatin，SST）是一种能够抑制肽类激素分泌的环形多肽类激素，能够调节中枢神经递质和多种激素的释放，广泛分布在中枢神经的内分泌细胞和外周脑、胰腺及胃肠道等器官中，天然的生长抑素分别为SS-14和SS-28，都是含有二硫化物的肽类激素。天然的生长抑素在人体的半衰期很短，仅为2～3 min，在临床上的应用受到很大限制，所以人们开始研究合成具有靶向性和半衰期长的生长抑素类似物（Somatostatin analogs，SSTA），主要有奥曲肽、兰瑞肽及伐普肽等。SST及SSTA可以抑制胰液、胃酸等的分泌，用于治疗肠梗阻、消化道出血、急性胰腺炎等，同时有较好的抗肿瘤活性，对乳腺癌、肠癌等肿瘤的生长起到抑制作用。SST及SSTA主要是通过生长抑素受体（Somatostatin receptor，SSTR）在靶向细胞的细胞膜上发挥生物学活性。SSTR是一种存在于细胞膜上的糖蛋白，主要分布在神经内分泌起源的细胞表面，少量淋巴细胞也可以表达这种受体。SSTR生物活性多样，至今为止发现5种亚型，即SSTR1～5。

由于HNPGLs过表达SSTR，可利用放射性核素标记SSTA与SSTR特异性结合的特点，达到肿瘤显像的目的。68Ga标记SSTA显像是目前HNPGLs功能成像诊断的研究热点。正电子放射性核素68Ga直接由68Ge/68Ga发生器制备，不需要加速器，快速高效，成本较低，可行性高。68Ga半衰期为67.71min，最大能量为1 920 keV，能达到89%正电子衰变，剩余11%电子俘获。同时68Ga血液清除快，病人受到的辐射相对较少，适合在临床中普及和推广。近几年随着68Ga制备技术的不断进步，相关的临床研究开始增多，68Ga标记SSTA显像剂得到了广泛应用，同时68Ga标记SSTA显像剂与PET/CT结合，能得到更优质的显像效果，促进了放射性标记多肽在疾病诊断和治疗中的进一步发展。目前68Ga标记SSTA显像剂多用于神经内分泌肿瘤，对疾病诊断的特异度和灵敏性都较高，目前临床应用较为广泛的显像剂有以下三种：68Ga-DOTANOC、68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTATATE。不同显像剂对SSTR 的亲合力不同，68Ga-DOTANOC对 SSTR2、SSTR3和SSTR5有较好的亲和力，68Ga-DOTATOC主要亲和 SSTR5，68Ga-DOTATATE主要对SSTR2有较高的亲和力。

68Ga标记的SSTA显像剂能够弥补18F-FDG及123I/131IMIBG在HNPGLs诊断方面的不足，而且利用PET/CT显像能够达到功能成像与解剖成像结合，提高诊断的准确性。Kroiss等回顾性分析10例解剖成像检查或病理学证实的HNPGLs病例，比较评价68Ga-DOTANOC PET/CT和123I-MIBG扫描，得出结果68Ga-DOTANOC PET/CT的疾病检出率明显高于123I-MIBG扫描，分别为100%和10%[27]。Sharma等对26例疑似 HNPGLs患者行68Ga-DOTATOC PET/CT、131I-MIBG 扫描、CT及 MRI检查，68Ga-DOTATOC PET/CT检出 78个病灶，证实了45个HNPGLs病灶，10个非HNPGLs病灶，23个转移灶，PET/CT检出最小的病灶直径约为0.8 cm，131I-MIBG扫描检出30/78个病灶，常规解剖成像检出4个HNPGLs病灶，均低于68Ga-DOTANOC PET/CT[28]。68Ga标记SSTA显像剂PET/CT能够明显提高全身其他部位的副神经节瘤和转移灶的检出，显著影响患者的治疗方案。Kroiss等回顾性分析解剖成像检查或病理学证实的19例HNPGLs和1例腹部副神经节肿瘤病例，比较评价68Ga-DOTATOC PET/CT和18FFDOPA PET/CT，得出结果68Ga-DOTATOC PET/CT和18FFDOPA PET/CT对非转移性和转移性肾上腺外副神经节瘤的检出率均高达100%，包括HNPGLs，但是对于有转移病灶或全身多发病灶的情况，尤其是骨骼和腹部转移，68Ga-DOTATOC PET/CT的检出率明显高于18F-FDOPA PET/CT，分别为100%和56%，同时18F-FDOPA难以合成，制备困难，并未广泛用于临床[29]。

6 治疗及并发症

手术治疗是HNPGLs的首选治疗手段，根据肿瘤类型不同选择不同的手术路径。术前行动脉栓塞可预防术中出血，利于术中对肿瘤的切除，可以在一定程度上抑制肿瘤的生长。术后并发症有假动脉瘤、后组脑神经损伤、面神经麻痹、脑脊液漏、听力损伤、神经功能障碍等[30]。少数患者由于病变广泛或年老体弱不适宜手术可选择放疗，近年来的临床研究证明放疗可降低神经功能损伤并有稳定的预后，可以越来越多的应用于HNPGLs的治疗[31]。Wakefield等回顾性分析17例颈静脉球瘤患者，均接受伽马刀立体定向放射治疗，治疗后局部控制率为94%，未行手术治疗的患者神经功能损伤改善率为88%，行手术治疗的患者神经功能损伤改善率为25%，得出伽马刀立体定向放射治疗可有效长期控制疾病，大部分患者的神经功能损伤可得到明显改善[32]。HNPGLs的早期发现和及时治疗，可减少并发症和降低复发率，对预后有重要影响。分子功能影像有较好的敏感性和特异性，能够早期诊断疾病，检出转移病灶，并且可以鉴别术后瘢痕和肿瘤复发。123I-MIBG扫描适用于非转移性HNPGLs患者术前检查。18F-FDG摄取程度能够与疾病的基因学表现产生联系，通过18F-FDG摄取程度可以鉴别出SDHx突变的HNPGLs患者，对于疾病治疗有很大意义。18F-FDOPA PET/CT显像对于HNPGLs患者是灵敏度较高的全身检查，尤其适用于初步治疗后及怀疑复发转移情况的患者。68Ga标记的SSTA显像剂能够弥补18F-FDG及123I/131I-MIBG在HNPGLs诊断方面的不足，而且利用PET/CT显像能够达到功能成像与解剖成像结合，明显提高全身其他部位的副神经节瘤和转移灶的检出，显著影响患者的治疗方案。

综上所述，HNPGLs临床上少见，多为良性肿瘤，通常无儿茶酚胺分泌功能，几乎均为SDH基因种系突变，也可发生转移。不同的检查手段对HNPGLs的诊断有一定的差异，利用分子功能影像进行肿瘤显像逐渐在临床中得到应用，可以明显提高HNPGLs诊断的灵敏度和特异性，还可以明显提高全身其他部位的副神经节瘤和转移灶的检出，显著影响患者的治疗方案，可在临床广泛推广。