颅脑创伤后认知相关神经递质变化的研究进展①

张悦，张小年，张皓

1.中国康复研究中心北京博爱医院神经康复科，北京市100068；2.首都医科大学康复医学院，北京市100068通讯作者：张皓。E-mail:zh1665@163.com

脑外伤已成为发达国家及发展中国家导致残疾和死亡的重要因素[1]，脑外伤所引起的认知、社会和经济问题长期存在[2]。认知功能障碍是脑外伤后长期残疾的主要原因之一。脑外伤损伤的异质性及其所造成的不同认知障碍，使针对脑外伤后认知障碍的康复十分困难。

颅内存在多种神经递质系统。脑外伤后，神经递质系统的变化非常常见，这些变化是认知障碍的重要原因。导致这些变化的神经生理机制目前仍有争议[3]，了解这些造成认知障碍的病理学机制，有助于提出更有针对性的治疗方案。

1 多巴胺系统

多巴胺是中枢神经系统重要的儿茶酚胺类神经递质，在运动、认知功能中起重要作用[4]。脑内多巴胺类神经元总数约40万个，主要位于黑质致密带、腹核背盖区和弓状核。脑内多巴胺能神经元广泛投射到端脑、间脑、脑干和脊髓，有4个主要的多巴胺能神经元纤维投射通路：黑质纹状体束、中脑边缘束、中脑皮质束、结节漏斗束。

1.1 多巴胺的变化

1.1.1 急性期

脑外伤后会出现儿茶酚胺系统功能失调[5-8]，其中海马、前额叶皮层、纹状体因为其功能重要而被广泛研究。在动物模型中发现，脑外伤后多巴胺能神经元系统受损。皮质损伤后，会出现黑质细胞损伤；脑外伤后，包括脑干、下丘脑和前额叶皮层在内的许多脑区出现多巴胺水平上升[5,7-9]。脑缺血后，纹状体内多巴胺浓度可增加500倍；而脑外伤后纹状体会出现缺血已经被证实[10-11]。

1.1.2 亚急性期至慢性期

多巴胺在急性期的上升是短暂的，Wagner等[12]发现，纹状体多巴胺释放、清除等代谢过程在脑外伤2周后降低。VanBregt等[13]在动物研究中发现，脑损伤28 d后，黑质中多巴胺能神经元减少25%。Huston等[14]发现，多巴胺能神经元的丢失是进行性的，从损伤后16 d患侧损失15%，到损伤后26周双侧损失30%，这种变化与血脑屏障损伤及小胶质细胞活化有关。

多巴胺释放减少时，其清除能力下降可能是神经系统维持细胞外多巴胺浓度的一项代偿机制。Chen等[15]在大鼠脑外伤模型中发现，在损伤早期，伏核核部多巴胺释放并没有明显变化，创伤后1～2周多巴胺分泌减少，第4周恢复正常水平，但在研究末期(8周)出现分泌下降；重度脑外伤对多巴胺影响更明显，在急性期及恢复期，重度脑外伤大鼠伏核多巴胺释放均受到抑制，并持续到研究的第8周；尽管8周时有部分恢复，在壳部多巴胺的释放总体仍减少。颅内不同部位多巴胺分泌变化可能与不同部位的摄取模式不同有关。从亚急性期到慢性期，多巴胺的分泌总体下降，而患者常在这一时期表现出各种认知障碍。美多芭等药物可一定程度改善患者认知障碍，可能与其补充神经递质有关。

1.2 多巴胺分泌调节酶及多巴胺转运蛋白(dopamine transporter DAT)

,

来自腹侧背盖部及黑质的多巴胺能神经纤维损伤会导致纹状体和前额叶皮层突触结构的改变[16-18]。脑外伤后24 h会出现儿茶酚胺甲基转移酶表达升高，参与包括多巴胺在内多种儿茶酚胺类神经递质的改变；在损伤的海马小胶质细胞中，这种高表达可持续至脑外伤后2周[19]。参与多巴胺合成的酪氨酸羟化酶在脑外伤后可能升高或保持正常水平[12,20]。多巴胺分泌调节酶损伤后高表达，可能与脑内反馈机制有关。虽然酶的表达增加，但多巴胺的生物合成速度并没有相应增加。在未来的药物治疗中，可能应当着重研究提高多巴胺合成酶的利用率。

DAT在脑外伤后也会发生变化。Yan等[21]在大鼠脑外伤模型中发现，脑外伤1周就可出现损伤侧DAT表达下降，损伤后1个月DAT仍处在较低水平，损伤对侧也会出现DAT下降。DAT在损伤后下降，势必造成多巴胺转运速率降低。对DAT的补充可能会对患者的认知功能产生一定影响。

1.3 多巴胺受体

多巴胺D1受体在脑外伤后即刻降低，但这种降低并非长期持续存在[22]。在脑外伤动物模型中，D1和D2受体没有明显的长期变化[12,22-23]，但DAT水平却会下降[12]。

多巴胺能神经系统的研究大多集中于动物研究，对于人类多巴胺系统变化的研究较为匮乏。Wagner等[24]通过单光子发射计算机断层(single-photon emission computed tomography,SPECT)成像显示，在重度脑外伤持续性植物状态患者的纹状体中，DAT结合率减少超过50%。Donnemiller等[25]使用123I-IBZM做示踪剂，发现脑外伤后D2受体水平下降；而Wagner等[24]使用11C作为示踪剂，却发现D2受体水平上升。

随着影像技术的发展，我们可以更多地对患者脑组织代谢情况进行无创研究。研究脑外伤后受体的变化及其调节机制，提高认知相关的多巴胺受体表达，有可能改善患者的认知障碍。

2 乙酰胆碱系统

乙酰胆碱是中枢胆碱能系统一种重要神经递质，脑内乙酰胆碱的变化与中枢神经系统功能有密切关系[26]，参与学习记忆等认知过程[27]。

2.1 乙酰胆碱变化

2.1.1 急性期

Gorman等[28]在脑外伤大鼠中发现，液压打击后5～10 min内，海马乙酰胆碱含量增加74%。Sajia等[29]发现，大鼠中度液压打击后12 min和4 h，脑干乙酰胆碱转运速率增加75%和50%。中度脑外伤的基础研究表明，在创伤后数小时内，部分脑区乙酰胆碱含量增加，但这种乙酰胆碱水平提高并不是广泛的。急性期水平升高与血脑屏障破坏有关。研究很早发现，人类脑外伤后脑脊液中乙酰胆碱水平会升高[30]。与其他递质一样，在脑外伤早期，由于细胞结构破坏，乙酰胆碱含量增加；通过研究早期乙酰胆碱的变化，可以了解损伤的严重程度。

2.1.2 亚急性期至慢性期

Dixon等[31]发现，脑外伤动物损伤2周后，东莨菪碱诱发的乙酰胆碱释放明显减少，大脑皮层胆碱能系统长期受损会导致记忆障碍；在海马的研究中也显示同样的结果：损伤2周后海马乙酰胆碱分泌下降。Scremin等[32]测定脑外伤后皮质内源性乙酰胆碱含量变化，发现在损伤中心，乙酰胆碱表达始终处于低水平；在损伤周边及邻近脑区，乙酰胆碱含量在损伤2周后开始恢复。该研究使用氘标记胆碱，显示脑外伤后1 d会出现乙酰胆碱合成高峰。开颅创伤本身会诱发乙酰胆碱增加，这可能与细胞破坏有关；同时乙酰胆碱转移酶活性在损伤中心区域降低，但相邻区域和损伤对侧不受影响。

相关研究结果至少能够说明，脑外伤会造成病灶侧乙酰胆碱合成障碍，这也与患者认知障碍出现的时间一致。胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐可以抑制乙酰胆碱分解，提高其浓度，改善患者认知障碍。补充递质是认知障碍治疗的一种可靠方法。

2.2 乙酰胆碱受体

近年来对乙酰胆碱受体研究较多，大多基于神经系统退行性改变疾病。研究表明[33]，大鼠脑震荡后M1受体出现波动，在损伤后24 d左右达到正常。然而其选用的是闭合性脑损伤模型，外伤机制与开放性脑损伤不同。国外研究表明，开放性脑损伤中，M1受体有下降或不变两种情况，但何时才能达到稳态，缺乏更长期研究。Shao等[34]发现，脑外伤后4周，大鼠海马中囊泡乙酰胆碱转运蛋白活性增加，乙酰胆碱M2受体表达下降，但乙酰胆碱M2受体mRNA活性无明显变化。这些变化可能显示了脑外伤胆碱能神经元的代偿作用，通过差异转录调节乙酰胆碱神经传递效率，调节脑外伤后胆碱能神经元功能。

乙酰胆碱N受体在脑外伤后的变化研究较少。研究表明N受体的部分亚型可能对脑外伤后神经系统起保护作用[35-36]。

M1受体是明确与学习记忆有关的受体，受体表达下降对认知障碍有明确影响。一些动物研究也表明，M2受体参与一些认知行为。如增加M1受体表达，可能会一定程度改善患者的认知障碍。

3 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)系统

NE能神经系统也参与认知的相关过程。α2受体激动剂可乐定降低NE水平，会造成动物信息处理速度降低[36]，而育亨宾通过拮抗受体而提高NE水平，会提高动物的反应[37]。NE也参与调节注意、学习记忆、执行过程[38-41]。脑外伤后发生NE水平变化，但这些变化对脑外伤预后的影响尚不明确。

3.1 NE变化

对于脑外伤后NE系统变化的研究相对较少。有研究表明，损伤后30 min内，受损部位NE急剧增加[42-43]。液压打击后，脑实质NE水平显著上升，主要在海马，损伤后6～24 h可检测到较高水平NE[44]。大鼠脑外伤后6 h，受伤部位NE代谢不受影响，而损伤侧海马和前额叶皮层NE周转速率下降33%～75%，损伤对侧下降41%～53%；在损伤后24 h，所有脑区NE代谢速率下降45%～92%[6]。

动物研究显示，亚急性期到慢性期(6 h～8周)，NE均处于低水平[6,45]。慢性期NE能神经元系统的受损可能会影响神经修复过程[46-48]。NE作为重要的单胺类神经递质，明确参与许多认知行为活动。既往的研究也表明，脑外伤后NE能系统代谢下降，适当补充相关递质，可能改善认知。

Clifton等[49]发现，重度脑外伤患者血浆中NE水平上升。Mautoes等[50]研究29例格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)评分＜8分，病程1～14 d的脑外伤患者，50%出现脑脊液中NE水平上升，与患者接受NE治疗相一致；脑脊液中NE水平升高与血脑屏障是否被破坏并不相关，与GCS评分也不相关。

NE或许不能反映脑外伤的严重程度。未来可通过更多无创方法研究脑外伤后NE变化，进一步探究NE对患者的影响。3.2 NE受体

NE受体的研究也相对较少。有研究显示，受伤当时出现损伤部位α1受体下降，随着病程延长(24 h～30 d)，脑内NE受体会出现广泛表达下降[48,51]。目前尚缺乏针对人类的有关研究。NE能神经元参与认知过程，NE受体表达下降或许也是认知障碍的原因之一，未来可以完善更多的临床研究。

4 兴奋性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)类神经递质

EAA包括谷氨酸、天门冬氨酸等，是中枢神经系统兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递、学习记忆形成等过程。单胺类神经递质与EAA存在相互作用，单胺类神经递质会促进EAA释放，过度激活内切酶等，导致细胞膜破坏，造成细胞结构破坏。EAA还会造成脑组织乳酸堆积。

4.1 EAA变化

大鼠脑缺血再灌注后，EAA释放会出现一个高峰，随着血流的恢复迅速下降至正常水平[5]。脑梗死时，病灶梗死细胞外液中EAA含量增加，且梗死灶体积与EAA浓度相关[6]。脑外伤后会出现继发性缺血缺氧，EAA可能也会有相应变化。Faden等[52]对脑外伤大鼠的研究发现，液压打击后，打击部位及周围谷氨酸、天门冬氨酸浓度明显升高。

Baker等[53]对12例脑外伤患者每12小时测定脑脊液中EAA含量，发现脑外伤患者谷氨酸峰值明显高于对照组；在第3天仍在研究的8例患者中，5例谷氨酸浓度高于对照组。国内研究发现[54]，脑外伤后24 h内，创伤组患者脑脊液谷氨酸和天门冬氨酸明显高于对照组，谷氨酸的释放高峰出现在受伤后48 h，并持续到伤后7 d。

EAA本身对组织细胞有直接毒性作用，在早期和恢复期抑制这种作用，能更好保护患者脑组织，减轻各种障碍。

4.2 EAA受体

在中度脑外伤大鼠创伤后5 min、3 h、24 h分别测定N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体含量，发现创伤后大脑皮层NMDA受体下降15%～30%；脑外伤后3 h内可发现海马CA1区NMDA复合物明显下降12%～15%[55]。由于研究使用的是放射性同位素标记的葡萄糖，并不能确定这种下降是由于受体数量下降还是受体对递质的亲和力降低所致。

EAA虽然参与学习记忆等过程，但在脑外伤后以细胞毒性为主，可导致细胞结构破坏，在脑损伤早期起一定作用。

5 其他相关神经递质

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)被认为是调节情绪的重要神经递质，有多种受体亚型，5-HT1A受体在海马和皮层大量表达，而这些神经元在脑外伤或脑卒中后容易受到损害。Kline等[56]研究显示，5-HT能神经元系统同样参与脑外伤后认知相关过程，予5-HT受体激动剂可以减少脑外伤大鼠海马神经元损伤，改善脑外伤大鼠空间学习和记忆能力。

Christofides等[57]在Huntington舞蹈症及慢性脑外伤患者中发现，慢性脑外伤患者5-HT及其代谢产物5-羟吲哚乙酸的水平与对照组基线水平相当，脑外伤后期5-HT的代谢可能已恢复到正常水平。对脑外伤急性期5-HT变化的研究仍缺乏。

5-HT更多与情绪有关，但也参与学习记忆等认知过程。选择性5-HT摄取抑制剂舍曲林对认知障碍，特别是反映淡漠患者的认证障碍有一定作用，可能与其提高5-HT浓度有关。

6 小结

认知属于高级脑皮层功能，需要多种神经递质参与，脑外伤后认知障碍的病理生理学机制也不能用单一递质系统来解释。目前对脑外伤后认知障碍的治疗仍效果不佳，且多集中于药物治疗。近年来相关药物多为递质补充、受体激动剂等，多巴胺、多奈哌齐等已使用多年，近年并未出现新型药物，药物治疗效果有限。

脑外伤急性期治疗多集中于维持患者生命，对认知障碍的治疗几乎不受关注；急性期相关递质的介入及减少某些递质的毒性作用也会影响患者预后。对不同递质系统的研究，以及递质系统相互作用的研究，可以为脑外伤认知障碍治疗提供参考，特别是为急性期的治疗提供新的思路。

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