自闭症谱系障碍与维生素D的流行病学研究进展

中国预防医学会儿童保健分会

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)，其他中文文献又称孤独症谱系障碍，是一种神经发育障碍性疾病，以社会交流和交往缺陷、兴趣狭窄、行为重复刻板为主要特征。最近的美国精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-Ⅴ)将儿童自闭症(AD)、未分类的广泛性发育障碍、Asperger综合征统称为ASD[1]。李洪华等于2014年报道称ASD患儿社会适应能力低下，目前没有特效的治疗药物，给社会、家庭带来极大的精神、经济负担，儿童ASD已经成为全球关注的公共卫生问题。

ASD病因复杂，目前认为ASD源于遗传学，由环境危险因素诱发产生。近年来对ASD与环境因素的研究,主要包括母亲孕期风险因素、感染、免疫、营养问题等。董涵宇等于2017年报道称维生素D(VitD)缺乏是世界范围内的公共健康问题,生命早期VitD缺乏可导致脑部发育异常，损伤儿童学习、记忆及认知等功能。在2008年，Cannell[2]提出假设，认为胎儿期或儿童早期的VitD水平降低是ASD一个重要的环境危险因素,从那以后VitD与ASD的相关性成为流行病学关注的热点。

1 ASD患病率

早期报道ASD为罕见病，近20多年来，各国报告的ASD患病率均出现上升趋势[3]。美国、英国、韩国等国家及时开展ASD患病率调查，美国甚至有专门的ASD监测网络，能及时更新数据。

1.1各国ASD患病率

美国孤独症和发育障碍监测网络数据显示，美国8岁儿童ASD患病率从2000年的6.7‰上升到了2012年的14.6‰[4]，大约每68个儿童中就有1个ASD儿童。Russell等[5]于2008/2009年对英国14 043例6.3～8.2岁的儿童资料的调查研究显示，ASD患病率为17‰。2014年，Kim等[6]对韩国55 266例7～12岁小学生开展流行病学调查，数据表明，ASD的患病率高达22‰。

1.2我国ASD患病率

李洪华等于2014年报道称迄今为止，我国尚没有全国性的ASD流行病学调查数据。2017年，戴琼等对2000—2016年中国儿童ASD患病率进行了Meta分析，儿童ASD患病率合并为2.4‰[95%可信区间(CI)：1.8～2.9]，且呈逐年上升趋势。2017年，石慧峰等Meta分析了中国0～6岁儿童ASD患病率，患病率在2006—2010年和2011—2015年分别为3.52‰(95%CI：1.48～8.34)和3.48‰(95%CI：1.77～6.84)，两个时期差异未见统计学意义，结论是2006—2015年ASD患病率保持稳定。英国Sun等[7]对中国大陆、香港及台湾地区1987—2011年的18个关于ASD患病率调查的Meta分析研究发现，3个地区的总患病率为2.66‰(95%CI：1.85～3.46)，其中中国大陆为1.18‰(95%CI：0.82～1.53)，患病率呈上升趋势，从2000—2004年的0.85‰(95%CI：0.30～1.39)上升到2010—2011年的1.64‰(95%CI：0.70～2.57)。

虽然对于ASD患病率是否上升，各研究得出了不同结论，但对于ASD患病率上升的主要原因，李洪华等于2014年的研究结果归结于诊断技术的提升，以及人群意识的提高。另一方面，国内的ASD患病率低于国外报道，武丽杰于2013年分析认为其原因可能为筛查和诊断的方法不同，包括：①调查纳入的年龄段不同；②调查时间点不同，疾病诊断和分类的依据发生变化；③国内主要为各地区横断面调查，缺乏动态监测数据。因此，我国需要建立统一、规范的ASD患病率调查方法和筛查、诊断标准，以获得可靠的ASD患病率。

1.3性别与ASD患病率

虽然国内外及各地报道的ASD患病率比例不一，但性别差异趋于一致，均为男多于女。美国的监测报告显示，2012年，男孩的ASD患病率显著高于女孩(23.6‰ vs. 5.3‰)[4]，男女比例约为4.5∶1。戴琼等于2017年的Meta分析结果显示，男性ASD患病率为3.5‰(95%CI：2.6～4.4)，女性为0.7‰(95%CI：0.5～1.0)，有统计学差异。石慧峰等于2017年Meta分析得到2006—2015年0～6岁儿童ASD患病率男女比例为2.59∶1。

2儿童ASD与VitD水平相关性

儿童VitD水平与ASD相关性的研究开展较多。近期，已经有很多证据表明，ASD儿童的血清25-(OH)D水平较正常儿童低；此外，也有研究表明，儿童VitD水平与ASD诊断量表评分之间存在相关关系。

2.1 ASD儿童的血清25-(OH)D水平

2016年，Wang等[8]对ASD患儿血清25-(OH)D水平进行了Meta分析，共纳入了11个研究，包含了870例ASD患儿和782名健康对照儿童，结果表明ASD组25-(OH)D水平显著低于对照组，提示ASD患儿存在VitD不足。为了排除家庭社会经济状况的混杂影响，有研究纳入同胞作对照。2014年，Kocovska等[9]的研究显示，调整了季节差异后，ASD患儿的25-(OH)D水平显著低于其健康同胞的。2015年，Fernell等[10]对58个ASD患儿及其健康同胞用出生时代谢筛查的纸血片进行了VitD含量的检测，结果表明ASD患儿组外周血中25-(OH)D水平明显低于健康对照儿童(24.0±19.6nmol/L vs.31.9±27.7nmol/L，P=0.01)。

2.2 VitD水平与ASD诊断量表评分

也有研究试图揭示VitD水平与儿童ASD症状的相关性。2014年，Gong等[11]的研究发现ASD患儿血清25-(OH)D水平与儿童孤独症评定量表(childhood autism rating scale，CARS)总分呈现明显负相关。2017年，徐宁安等采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测60例ASD患儿和60例健康对照儿童血清25-(OH)D水平，发现ASD组VitD水平明显降低，但未发现其与CARS分数的相关关系。2017年，董涵宇等的研究结果显示，ASD患儿血清VitD水平较健康儿童明显降低，ASD患儿VitD水平与孤独症行为量表(ABC)总分、躯体行为、生活自理、语言、交往能区均呈负相关(r=-0.53,P<0.01;r=-0.40,P<0.01;r=-0.28,P=0.007;r=-0.25,P=-0.02;r=0.26,P=0.01)；与CARS总分、模仿、非语言交流、整体印象能区均呈负相关(r=-0.35,P=0.001;r=-0.22,P=0.05;r=-0.248,P=0.02;r=-0.22,P=0.05)；与社会反应量表(SRS)行为能区、孤独症治疗评估量表(ATEC)社交能区亦均呈负相关(r=-0.54,P=0.005;r=-0.40,P=0.01)。

3 母亲孕期VitD与儿童ASD相关性

对于母亲孕期VitD水平与儿童ASD相关的人群研究很多都是阴性结果，但也有控制混杂的阳性研究结果[2]。2012年，Whitehouse等[12]对743名母亲开展追踪性研究，采集母亲孕18周时的血样，对其孩子在2、5、8、10、14和17岁时做行为量表检测，结果发现，母亲孕期VitD水平<46nmol/L者，与VitD水平>70nmol/L者相比，出生后的儿童在5岁和10岁更易发生ASD的典型临床症状——言语发育迟缓。2013年，Whitehouse等[13]检测929名孕妇孕18周时的血清VitD水平，发现生育过ASD孩子的3个母亲，其VitD水平高于人群平均水平(58.02nmol/L)；同样，在Whitehouse等的研究中，406名母亲的孩子完成了ASD量表测试，其母亲的血清VitD水平与量表中大部分内容的分数无关。然而，血清VitD水平<49nmol/L的母亲，其后代分量表的分数较高[比值比(OR)：5.46,95%CI:1.29～23.05]。我国的Chen等[14]于2016年报道，病例对照研究68例ASD患儿，其母亲孕11～13周时的血清VitD水平较正常儿童的母亲同时期的VitD水平显著降低(19.2ng/mL vs.24.3ng/mL)，VitD水平缺乏率更高(55.9% vs.29.4%)；此外，母亲孕期VitD水平与儿童CARDS评分呈负相关。我国缺乏这方面的人群队列研究，邵紫贤等于2014年的综述中认为，尽管VitD在神经发育中的重要作用已被很多学者所认同，但我国的大量研究只停留在动物实验，需要开展更多的人群流行病学研究来揭示母亲孕期VitD水平与ASD儿童及其认知的关系。

4 补充VitD与儿童ASD

2016年，Stubbs等[15]开展孕期补充VitD是否预防AD发生的研究。研究者招募生育过ASD患儿的母亲，在之后胎次的孕期中补充每日5 000IU的VitD，分娩后，在哺乳期每日补充VitD 7 000IU，给非母乳喂养的新生儿每日补充1 000IU的VitD，直到儿童1岁。观察这些儿童的AD患病情况，与文献报道相比较，减少到1/4(5% vs. 20%)。

很多研究也显示，儿童补充VitD，对改善儿童ASD症状有帮助。2015年，Azzam等[16]的随机对照试验报告，ASD患儿补充VitD 3个月后，其CARS分数、社会IQ比对照组有所提升。2015年，Jia等[17]报告称，给32月龄的AD患儿补充2个月的高剂量VitD3(每月150 000 IU肌注，加每天400IU口服)，血清25(OH)D水平从31nmol/L升高至203nmol/L，AD的核心症状有所改善。2017年，Feng等[18]报道，给37名ASD患儿[25(OH)D<75nmol/L]补充3个月的VitD，CARS和AD行为量表分数显著提升。

5 ASD与VitD缺乏环境

综上所述，很多流行病学研究已经证明ASD与VitD存在相关性，但是否也可以认为导致VitD缺乏的环境因素与ASD相关呢？皮肤利用光照中的紫外线合成VitD是人体VitD的重要来源。很多研究者研究了居住地光照的多少与ASD的关系。Cannell[19]于2017年的综述文章中专门讨论了阳光紫外线的获得与儿童ASD患病的关系：有研究证明，阳光紫外线弱的地区，如城市、多云和多雨的地区，以及空气污染物多的地区与ASD有关，因此可以用VitD理论来解释其中的关系；此外，季节因素、人口迁移至高纬度地区，甚至胎次等与ASD相关，都可以用VitD理论来解释。作者肯定了地理纬度与ASD患病的关系，高纬度紫外线弱的地区，其ASD患病是低纬度紫外线强地区的3倍。Hajar等[2]在2016年的综述文章中提到：用纬度来解释人体VitD的状态是合理的，如果VitD水平低是ASD的危险因素，那么在VitD水平低的地区，其ASD患病率也应该高，反之亦然。不少研究也证明了这点。但也有研究得出了相反的结果：VitD水平低的地区，其AD患病率不高，作者认为，这应该归于诊断方法的问题。

6结论

随着筛查和诊断技术的改进，ASD在我国儿童患病率呈上升趋势，但我国仍需要筛查和诊断方法统一的大范围流行病学调查，以获得可靠的患病率数据。已经有很多证据表明，ASD儿童的血清VitD水平较正常儿童低；儿童VitD水平与ASD诊断量表评分之间存在相关关系；母亲孕期VitD水平与儿童ASD相关；孕期补充VitD，能减少儿童ASD患病率；儿童补充VitD，对改善儿童ASD症状有帮助；儿童ASD与导致VitD缺乏的光照环境因素相关。