脑功能成像在阿尔茨海默病和帕金森病诊断中的应用

赵志莲，卢 洁,3*

(1．首都医科大学宣武医院放射科，3.核医学科，北京 100053；2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053)

目前应用于阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)和帕金森病(Parkinson disease, PD)的脑功能成像技术主要包括fMRI、PET等。临床工作中，AD和PD患者对复杂的认知任务很难配合。静息态fMRI具有设计简单、临床易实施、患者易配合等优势，成为AD和PD影像标志物研究中的热点；而基于特异性显像剂的PET检查在提高AD和PD诊断的特异度方面也具有明显优势。在新的脑功能成像技术出现之前，静息态fMRI和PET检查将会是AD和PD脑损伤机制研究的主要手段之一。

1 MRI

1.1 AD AD起病隐匿，呈慢性进行性发展。研究[1]发现，从AD临床前期主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)，到轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)，再到AD痴呆期，皆伴随着脑结构与功能异常改变。由于病理导致的功能改变明显早于结构改变，所以如何应用fMRI早期探测AD一直是临床科研工作的焦点。目前针对静息态fMRI数据已经发展和衍生出多种后处理方法，包括基于体素的相关分析、独立成分分析法、图论、低频振幅及局部一致性等。Wang等[2]以手动勾画的双侧海马作为种子点进行基于体素的全脑功能连接分析，结果显示轻度AD患者右侧海马功能连接破坏减弱，提示AD患者默认网络(default mode network, DMN)活性减低；Qi等[3]利用独立成分分析手段发现遗忘型轻度认知障碍(amnestic MCI, aMCI)患者DMN不仅存在特定脑区活性减低，而且可见子网络活性代偿性增高。另有研究[4]提示aMCI患者DMN除有大范围功能障碍外，内部各节点间也存在连接异常，且这种连接异常与患者临床认知评分相关。2017年一项基于静息态功能连接的Meta分析发现[5]，aMCI患者DMN长距离及短距离功能连接均发生明显改变，且与临床认知评分密切相关，有望成为评价aMCI的有力指标。本期闫少珍等[6]的报道结果也进一步确认了aMCI患者长短程功能的具体损害方式对于早期诊断aMCI具有重要意义。另外，ASL技术作为一种无创的脑灌注成像手段，可通过脑血流量(cerebral blood flow, CBF)反映脑组织病理改变，而观察脑血流灌注动态变化是随访aMCI的简便有效方法。AD患者的脑功能成像不仅可以较结构成像更早地发现病理改变，而且有助于揭示其认知功能改变的神经生物学机制。

1.2 PD PD临床定义为运动障碍性疾病，患者除出现典型运动症状外，通常还伴有认知功能障碍、抑郁、睡眠障碍等其他非运动症状。针对PD患者的运动异常，一项基于低频振幅的Meta分析[7]显示，与正常对照相比，PD患者双侧辅助运动区、左侧丘脑、双侧运动前皮层的低频振幅减低，而右侧顶下小叶的低频振幅增加，这些低频振幅的改变与PD患者运动功能的异常与补偿机制相关。针对PD患者的非运动症状，静息态fMRI相关研究[8]也证实PD患者相应脑区脑功能也受到明显影响，与正常对照相比，伴认知障碍的PD患者右额下回岛盖部的低频振幅增加；而相比不伴认知障碍的PD患者，伴认知障碍PD患者的右侧额下回岛盖部和左侧梭状回的低频振幅增加，提示伴认知障碍PD患者脑内出现认知补偿，而这对理解PD患者的认知障碍并做出相应的治疗选择具有重要意义。研究[9]发现伴抑郁的PD患者双侧岛叶前部皮层和眶额后部皮层与左侧颞下皮层的直接连接增加；重度抑郁PD患者双侧岛叶前部皮层和眶额后部皮层与右侧基底核的直接连接改变，提示患者脑情感相关网络和运动网络的直接连接发生变化，且这种变化仅见于伴抑郁的PD患者。以上研究涉及PD临床表现的各个方面，有助于进一步理解PD患者脑功能障碍的神经机制。

2 核素显像

2.1 AD PET可在活体上显示分子代谢以及神经介质活动，18F-FDG PET脑显像在AD诊断、病情评估、治疗评价等方面的作用已获得循证医学证据。神经元内Aβ沉积是目前公认的AD患者脑内重要病理改变。11C标记的荧光匹兹堡化合物B(11C-Pittsburgh compound B,11C-PIB)是一种针对Aβ结合类显像剂，可与Aβ特异性结合并显像，进而反映脑神经元内Aβ的异常沉积情况，使确诊AD成为可能。淀粉样蛋白PET成像是近年来AD相关重大进展之一，目前已出现多种Aβ相关显像剂。在临床症状出现之前即可观察到Aβ沉积，而出现Aβ沉积的MCI患者更易转化为AD[10]。作为AD诊断标志物，淀粉样蛋白PET可涵盖临床前期、前驱期和AD痴呆期等阶段。近年来， PET显像更多用于预测MCI的转归。Inui等[11]利用18F-FDG PET随访114例MCI患者长达5年余，发现其中72% aMCI患者进展为AD，18F-FDG PET预测进展为AD的准确率、灵敏度和特异度分别为60%、53%和84%。应用11C-PIB PET预测MCI向AD转化的3年随访研究[12]显示，31例MCI患者中，17例11C-PIB摄取增加，14例进展为AD，其中47%患者在1年内进展为AD，快速进展为AD的MCI患者的11C-PIB摄取值高于缓慢进展者；随访过程中，14例11C-PIB阴性MCI患者中，仅1例进展为AD。，11C-PIB PET预测MCI向AD转化的敏感度为83.3%～100%，特异度为41.1%～100%[13]，PIB阴性者基本可排除AD，但PIB阳性MCI患者是否会进展为AD尚待进一步观察。

2.2 PD PD病理改变复杂，在多巴胺合成、受体活性、多巴胺转运体释放以及回收多巴胺功能等多个方面出现障碍；PET可以通过不同显像剂反映人体内与PD发生发展过程密切相关的生物学标志物的变化。葡萄糖代谢显像可测定脑组织中葡萄糖代谢情况以反映神经元功能。多巴胺受体显像主要反映突触后膜的代谢和功能状态；多巴胺转运体(dopamine transporters， DAT)显像和囊泡单胺转运体显像主要反映突触前膜的代谢和功能状态，在PD诊断及鉴别诊断中发挥着重要作用，DAT PET/CT显像已成为辅助诊断PD的关键技术。突触前18F-dopa显像和DAT显像已经用于早期诊断PD[14]。18F-FDG PET脑显像显示PD与多系统萎缩患者的基底核和小脑代谢模式存在差异，有助于鉴别诊断[15]。11C-CFT PET/CT DAT显像可以显示PD及进行性核上性麻痹患者脑内多巴胺能神经元的突触前功能损害，根据11C-CFT摄取值的亚区间比值，可对两种疾病进行有效鉴别[16]。PET在PD的早期诊断和鉴别诊断、评价疾病进程和治疗效果等方面均有重要临床前景。研制成本低廉且适合临床广泛应用的显像剂，并选取最灵敏且易于客观测量的PET指标，将是未来研究的方向。

包含fMRI和PET成像在内的神经影像学手段对于揭示AD和PD病理生理机制、临床诊断、治疗随访等方面均具有重要价值，部分成果已经完成临床转化[17]。而一体化PET/MR综合二者的优势，有望在AD、PD等神经退行性病变的研究中发挥更加重要的作用。