中药复方对强直性脊柱炎防治的研究进展

姫元庆 张九妹

甘肃中医药大学附属医院， 甘肃 兰州 730000

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是以侵犯脊柱和骶髂关节为主的一类自身免疫疾病，其病因尚不明确。骶髂关节炎为AS的标志，其早期表现为骨和关节软骨的破坏，脊柱强直畸形、功能受限、甚至生活不能自理则属晚期病变。AS好发于15岁～40岁的男性青年，极具家族遗传倾向，统计发现目前我国AS的患病率大概为0.3%[1]。该病发病机制复杂，同时缺乏有效的治疗手段[2]。近年来，关于中药复方防治强直性脊柱炎的研究越来越多，且中药复方的防治作用引起国内外学者的广泛关注。

1 中医学对AS的认识

AS 的发生与体质因素、生活环境、自然气候条件及饮食生活习惯等有密切关系，应从整体观念出发全面认识 AS的病因病机。《济生方·痹》所云：“皆因体虚……受风寒湿气而成痹也”。说明人体正气的强弱在疾病的发生和发展中起着根本性的作用。《素问·逆调论》曰：“肾不生则髓不能满……病名曰骨痹，是人当挛节也”；《素问·太阴阳明论》中说：“四肢皆禀气于胃……故不用焉”，肾在体合骨、生髓。若肾虚督空，肝肾不足，肌肉、筋骨、关节失养；脾胃运化障碍，则气血生化不足，机体正虚后，风寒湿热流注肌肉关节，发生脊背强直。另张皖东团队对患者的证候学调查表明，AS以肾气不足、脾胃亏虚为本，寒湿、湿热为标，瘀血贯穿疾病的始终。临床上将本病大致分为督寒证、瘀血证、湿热证[3]。 《素问·骨空论》云：“督脉为病，脊强反折”。《证治准绳·杂病》说：“寒湿，流注经络，……气血不和，而致腰胯脊疼痛”。综上，我们可知AS的发病与肾督亏虚及风、寒、湿邪夹杂所致的筋脉拘急密切相关。

2 现代医学对AS发生机制的认识

AS的产生机制复杂，研究表明，抑制成纤维细胞、氧化应激、细胞因子、炎症机制、免疫应答等与其发生发展密切相关。有研究称炎症反应使中性粒细胞激活产生 ROS。AS 患者红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C- 反应蛋白(c-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β 显著升高，IL-4、IL-10 显著降低，AS 还和外周血中的B、T 淋巴细胞减少有关，B 细胞异常浸润聚集，分泌炎性细胞因子，从而损伤机体(superoxide dismutase，SOD)和(Catalase，CAT)，使(active nitrogen，RNS)和(Reactive oxygen species，ROS)水平升高，氧自由基大量聚集，导致关节软骨细胞基质、Ⅱ型胶原的合成障碍，软骨细胞的形态和功能受到严重损伤，导致 AS发病[4]。适度的OS维持人体的正常生理功能，然而ROS 与 RNS 生成增多，导致OS 水平升高，直接氧化和损伤 DNA、脂质和蛋白质等生物大分子，诱发常见疾病如风湿性疾病等[5]。免疫假说：AS 的发病与 Th1 细胞因子增加、Th2 细胞因子减少有关，近年研究发现 AS 发病与 HLA-B27有关，并得到证实[6]。而T细胞、单核-巨噬细胞浸润，造成 T 细胞应答，Th1/Th2 的比例失衡、微生物感染等在 AS 发病中也起着关键作用[7-8]。

3 中药防治类风湿关节炎的相关研究

3.1 抑制成纤维细胞

AS 是中轴关节和肌键、韧带骨附着部位发生慢性炎症的一种疾病。其中，成纤维细胞是关节周围结缔组织的主要细胞，在炎症介质的趋化作用下，其增殖及合成、分泌胶原等基质活动十分活跃，是结缔组织增生及纤维化的主要病理改变。研究AS 患者的成纤维细胞功能变化和开发，在探索其应用价值上尤为重要[9]。王萧枫[10]研究AS成纤维细胞的上清中，发现(osteocalcin，OCN)分泌量明显高于正常成纤维细胞，证实了 AS成纤维细胞可以分泌骨钙素，在生物学特性上更接近成骨细胞的结论。补肾舒脊颗粒使成纤维细胞的周期发生改变，调控成纤维细胞DNA的合成，抑制了成纤维细胞的增殖，来产生抗炎、抗纤维化的疗效[11]。高根德[12]研究发现，AS棘上棘间韧带的成纤维细胞在体外培养，能够形成骨组织。碱性磷酸酶检测呈阳性，这证实AS的成纤维细胞具有成骨细胞特性。杨文雪[13]实验进一步提示，补肾强督方可抑制自发性AS模型小鼠在成骨分化中激活Wnt通路，上调DKK-1水平，下调wnt5 a水平，而临床研究亦提示该方能上调AS患者血清中DKK-1水平，其可能是通过Wnt通路抑制AS异位骨化。

3.2 调节BMP/Smads信号通道

实验研究证实，骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是一种骨形成过程中重要的活性物质。BMP受体是膜蛋白受体，属于TGF-β受体超家族成员。研究指出AS复杂的新骨形成机制与Wnt/β-catenin信号通路及BMP/Smads通路密切相关，而破骨细胞则在骨破坏过程中起重要作用[14]。BMP结合到细胞表面受体后，激活BMP信号级联反应。当BMP诱导骨形成时，BMP/Smad信号转导通路是最主要的信号通路。Smad蛋白家族是完成BMP信息传导的关键。姜楠[15]实验将补肾强脊颗粒(续断、丹参、羌活、当归、细辛等组成)作用于AS关节囊成纤维细胞系，观察对AS成纤维细胞BMP/Smads信号通路的影响，证实了补肾强脊颗粒能调节BMP/Smads信号转导通路，抑制成纤维细胞向成骨型分化。马晓娟[16]研究了淫羊藿苷作用于AS髓关节囊成纤维细胞，从BMP/Smads信号通路来探讨淫羊藿苷抗AS骨化的机制，结果也证实淫羊藿苷抗AS骨化的分子机制可能是抑制AS成纤维细胞中BMP / Smads信号通路的活化，从而延缓其向成骨型分化有关。张秀梅[17]通过实验发现Smadl在韧带成纤维细胞成骨分化过程中高表达，而Smadl、Smad4形成复合体与DNA结合蛋白相结合，引起下游BMP相关的基因转录。还发现miR-29b在成骨分化过程中表达上升，TGFβ3表达下降，miR 29b通过抑制TGFβ3蛋白的翻译来促进Runx2的表达，来促进韧带成纤维细胞向成骨细胞的分化。局部高浓度BMP-2、bFGF使成纤维细胞向成骨细胞转化，造成关节骨性强直[18]。研究证明，雷公藤多苷的含药血清能够降低炎症因子BMP-2、miR-21的表达[19]。补肾强脊颗粒减少细胞因子BMP、TGF-β的表达，来影响其细胞周期及凋亡，最终使成纤维细胞向成骨型的分化过程受到抑制[20]。淫羊藿苷降低BMP、TGF-β的表达，来抑制对成纤维细胞的影响，抑制其向成骨型分化[21]。补肾舒脊颗粒可能通过BMP通路抑制BMP-4及Smad-4的表达，从而起到延缓强直性脊柱炎异位骨化的作用。其中中药中、高剂量组使BMP-4，Smad-4表达下降。

3.3 抑制炎性因子

AS本身作为慢性炎症性疾病，调节炎性因子在治疗的过程中至关重要。IL-6、TNF-α是纤维化前高表达细胞因子，IL-17亦是一种强有力的炎性细胞因子，在组织炎、软骨损伤及骨破坏中发挥着关键作用。同时升高的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)加剧AS的炎性骨破坏[22]。蒋翠蕾[23]证实补肾强督方联合隔姜蒜督灸对 AS 的关节功能及炎性指标在治疗后改善，IL-6、TNF-α 的水平显著下降，表明是通过抑制炎症反应，从而达到改善关节功能。另有实验运用左归丸研究对多发性硬化模型小鼠IL-23/IL-17炎性轴的影响，发现左归丸均能降低小鼠脑组织IL-23p19和IL-17mRNA的表达[24]。张璐等[25]观察AS患者使用白芍总苷联合沙利度胺治疗的应用价值及对 CRP、ESR、TNF-α 的影响。治疗后的腰背痛指数、晨僵时间、外周关节痛指数、Schober试验、ESR、CRP 及 TNF-α 均较治疗前显著改善，其机制可能是改善患处的血液微循环、调控IL-6、IL-17、TNF-β等因子水平有一定相关性[26]。益肾强脊内服、熏蒸联合益赛普治疗强直性脊柱炎，疼痛VAS评分明显降低，炎性因子TNF-α、IL-6、ESR、hs-CRP水平明显降低[27]。

3.4 调节免疫功能

段淑香[28]等人运用强脊康(透骨草、牛膝、狗脊、鹿衔草)作用于免疫超常模型小鼠后，检测其细胞免疫、体液免疫的相关指标，发现强脊康可降低脾脏产生抗体的能力，亦能减低小鼠胸腺CD4+，CD8+T细胞亚群，最终治疗AS。王海隆[29]指出补肾强脊颗粒对AS患者外周血CD4+T细胞增殖、凋亡的作用，并表明补督强脊颗粒是通过Fas途径，减少Bcl-2的表达，最终达到促调亡。CD4+T细胞活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase，AICD)，从而调节全身失衡的免疫状态，改善病情。古洁若[30]证实了AS患者外周血的趋化因子受体CXCR4明显增高，其主要在单核细胞和CD8+T淋巴细胞。

3.5 抗氧化作用

齐亚军[31]等人检测AS患者服用新风胶囊后其SOD、总抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、CAT、ROS、RNS的改变，结果提示：XFC 能有效上调 SOD、CAT、RNS 水平，下调T-AOC、ROS、MDA 水平，降低机体内异常氧化应激损伤，使得AS患者关节软骨病变有效控制，同时疼痛症状可相对减轻。齐峰团队[32]采用补肾强督方联合隔物温和灸作用于AS 急性发作期患者，补肾强督方(药物：狗脊、赤芍、川断、二地、干姜等)，间接证明其疗效与红细胞SOD 的活性增强、血浆脂质过氧化物含量升高、抑制氧自由基酶类物质的释放等方面相关。徐黎明等人[33]采用复方玄驹胶囊(蛇床子、黑蚂蚁)治疗，发现复方玄驹胶囊对AS患者的治疗有明显的抗炎、镇痛的效果，这可能与其清除氧自由基密切相关。另实验针对兔的膝骨关节炎模型使用阳和汤后，其关节液中SOD、NO含量升高，可抑制软骨细胞增殖，抑制蛋白多糖和Ⅱ型胶原的合成，从而加速软骨基质降解，破坏软骨结构[34]。阳和汤对兔膝骨关节模型关节液和其血清中NO的水平有显著降低的作用，SOD水平升高，使脂质过氧化反应得到抑制，从而保护软骨细胞和滑膜免受损伤，延缓骨关节炎的进程[35]。

4 小结

根据近年来中药复方治疗AS的研究取得的进展，表明中医药在治疗AS上具有显著的优势与特色。中药复方通过调控成骨细胞与破骨细胞，调节骨组织信号传导系统，抑制骨破坏促进因子，上调保护性因子，对抗炎症的损伤，调节蛋白和基因表达，从而减轻AS。目前对中药复方防治AS进行了多以实验为主的基础研究，为临床选药提供了一定的客观依据，但重要起效的具体有效部位及其分子机制还不够清楚，对相应的中医理论依据研究也相对偏少，还需对中药复方防治AS的研究进行深入的探索。