卵巢功能不全患者卵巢血流动力学研究及中医治疗

易蕾 张海琳

因多种原因致使卵巢功能提前退化，使女性提前进入与其年龄不符的绝经过渡期，甚至绝经，则分别被称为早发性卵巢功能不全（POI）、卵巢功能减退（DOR）、或卵巢反应不良（POR）和卵巢早衰（POF）。POI或POR进一步发展，则导致POF。美国生殖医学学会将FSH，AMH水平（＜1.0 ng/mL）、月经情况和生育能力作为参数，提出了原发性卵巢功能不全的概念，认为这或许能更加准确的反应POI的可逆性本质[1]。POI发病率约为1%。POI的近期影响主要为生育力下降或丧失，其自然妊娠率小于5%～10%。临床上，中医药治疗该病优势较明显，而选择针对性治疗方法的关键就在于早期诊断。研究者们公认：卵巢血流的变化情况能较敏感地反映出卵巢的功能活动和病理现象[2]。近年来，卵巢动脉血流变化在POI临床诊断、疗效评估中应用较多[3]，而经阴道多普勒超声是检测卵巢动脉血流动力学指标的重要手段。现就近年来通过阴超对POI患者卵巢动脉血流动力学相关研究进行总结，旨在为POI的早期诊断提供可行的诊断途径，并对其中医药治疗概况进行综述。存在明显供血障碍[9]。

经阴道彩色多普勒超声检查正常育龄妇女卵巢动脉血流信号丰富，显示清晰。而卵巢功能不全患者超声检查显示：卵巢动脉血流信号稀少、纤细，这与卵巢动脉血管较细小、卵巢萎缩等有关系[10]。生殖器官功能状态与其血管形态及血流动力学密切相关，组织中血液供应、血流阻力、血流灌注量、血液循环状态是决定卵泡生长发育、子宫内膜的先决条件。因此，子宫和卵巢动脉血流动力学失常已受到广泛关注，血流动力学异常已成为引起不孕症的主要原因之一[11]。

1 卵巢动脉血流阻力异常与卵巢功能不全关系

1.1 机理 卵巢血管系统包括静脉、动脉和淋巴三大系统，卵巢动脉血流动力学是目前唯一可以观察的指标。卵巢血管传递营养物质及激素，促进卵泡发育，维持正常的卵巢、子宫功能[4]。在月经周期中，正常育龄期女性卵巢动脉频谱多普勒参数发生周期性变化，其特征是低速小血管多普勒波形随着卵巢活动不同阶段而改变[5]，随着月经周期平稳增长，故反映了一定的内分泌变化[6]。在月经周期不同时段检测，其血流频谱表现有差异，大致形态可分为：收缩期单峰脉冲频谱型、含收缩舒张双期的单向双期动脉频谱型[7]，月经期卵巢动脉频谱呈现为低振幅高阻抗型，舒张期血流成分少或无。卵巢动脉较细小，难以界定声束和血管的夹角，而搏动指数（PI）和阻力指数（RI）受声束和血管截面面积的影响较小，所以，PI和RI可以较好地成为评价卵巢动脉的参数[8]，其反映了卵巢动脉阻力，RI、PI低则说明血管阻力较低，卵巢和子宫血流灌注好，RI、PI高则说明血流阻力较高，卵巢和子宫灌注差，

1.2 相关性研究 李妙华等[12]研究结果表明，卵巢早衰组卵巢动脉收缩期的峰值流速（PSV）及舒张末期流速（EDV）降低，而PI及RI升高（P＜0.01）。张前茜等[13]研究表示，卵巢早衰组血流变化特点为PSV、EDV下降，RI、PI升高，且PSV与FSH及E2水平相关显著。多项研究显示，若PSV、EDV低、RI、PI 高，则说明子宫及卵巢血流阻力高， 灌注较差，存在着供血障碍，卵泡发生缺血缺氧，可使卵泡的发育和激素分泌受到严重影响，呈现卵巢早衰的表现[14-15]。赵淑萍等[16]认为多囊卵巢综合征合并卵巢功能下降不孕患者子宫和卵巢动脉PSV、EDV血供参数与正常值相较明显不足，这说明供血量较少，可引起组织血供不足，表示其处于“血瘀”的状态，阻碍血流畅通，使卵巢及子宫的血供灌注不足，将直接影响局部组织微环境和新陈代谢，致使组织正常生长发育受阻。以上研究均证明了经阴道彩色多普勒超声检查对于卵巢功能下降的诊断有一定临床价值。但目前研究尚未就通过卵巢血供多普勒参数诊断及界定卵巢功能不全及卵巢早衰形成共识或标准。查阅大量资料，仅有莫中福等[5]研究认为，卵巢血流收缩期PSV小于8 cm/s、RI大于0.75，可以作为POF患者经阴道多普勒超声诊断参数。郭倩等[17]认为：当三维B超表示双侧平均卵巢体积（MOV）＜5 cm3，或者卵巢动脉血流的搏动指数（PI）＞1，应警惕卵巢功能减退的可能，这尚需进行大样本临床数据分析总结。

1.3 临床意义 有关研究表示：卵巢间质血流测定中的RI与获卵数及卵泡质量呈现显著负相关[18]，卵巢间质动脉血流的丰富程度与机体血LH水平呈现正相关[19]。经阴道多普勒超声为检测POI患者各项指标提供了更加直观、无创的工具及视窗[20]，尤其卵巢血流动力学变化对于早期诊断、治疗指导及疗效评估方面意义较重大。当然，临床上尚不能仅仅以卵巢血流动力学评价卵巢储备功能，尚需结合年龄、性激素六项和卵巢形态变化等多方面才能诊断。

综上所述，卵巢功能不全血流学变化特点为EDV、PSV降低，PI、RI升高，经阴道多普勒超声可作为卵巢功能不全诊断重要的辅助手段。

2 中医药治疗

POI发病机理复杂，治疗困难。西医治疗多以激素替代为主，虽然见效快，但是停药后易反复，赠卵移植、卵巢移植及干细胞治疗过程过于复杂，费用昂贵而且应用有限。目前西药对于卵巢血流动力学影响的研究几乎没有。相较之下，中医治疗POI优势日渐凸显。中医着眼于脏腑阴阳的平衡，整体论治，未病先防、既病防变，有效改善患者卵巢功能，在本病治疗上研究空间很大。近年来，中医药对于卵巢动力学影响的研究较多。

中国传统医籍中尚无卵巢功能不全的独立病名记载，但可按临床表现以“月事不来”“不月”“闭经”“血枯”“血隔”“不孕”“年未老经水断”“妇人脏躁”等病名经验治疗。现代医家对于卵巢功能不全病因病机尚未达成共识，故治疗多样化。但总体上认为是以肾虚为主，这一认识较统一[21]。POI血流动力学变化特点是PI、RI升高，这说明此类患者子宫卵巢血供减少，灌注不足，处于“血瘀”状态。POI是缓慢退行性疾病，加之血瘀在其病机中的重要性，即“久病必瘀”理论基础。该病病机错综复杂，往往是脏腑、气血津精、天癸、冲任、胞宫先后受病，互为因果，其病机本质以肾气不足、肾精亏耗为基础，气血虚弱、瘀血阻滞为发病主要环节，最终导致卵巢功能下降[22]。房师认为：肾精亏虚是卵巢早衰的基础；冲任二脉在经血的产生及疏布方面作用重要，冲任失调是形成卵巢早衰的关键因素[23]。故笔者认为其中医治疗应以补肾活血养血为主要治疗大法。

沈劼[24]对古今文献中卵巢早衰的用药规律进行统计得出结论，古代及现代中医治疗卵巢早衰共同选择的核心药物有当归、熟地、白芍、茯苓，核心药对仅为当归-熟地，这说明古今中医公认养血活血是该病治疗的基础用药。叶慧慈[21]对近10年中医临床研究卵巢早衰的文献进行了数据分析后得出结论：共使用129味中药中，活血化瘀药和补虚药不论药物味次使用及病例数使用频次都占第一、二位。现代药理研究亦证实，活血化瘀中药能增加卵巢内分泌腺体供血，促进成熟卵泡排出，通过改善子宫卵巢血液供应，有利于孕卵着床[25-26]。

许小凤等[22]认为本病主要病机是肾精亏损、瘀血阻滞。治当补肾活血，补肾治本，散其恶血治标。临证验方以熟地、龟板、菟丝子、桑寄生、山萸肉、白芍、续断、赤芍、丹参、泽兰、钩藤、香附为主。应用补肾活血药物，可使精血充足，冲任畅达，血海满盈有时，胞宫藏泻有度，以期恢复正常月经周期及生殖功能。文献[27]根据临床实践提出本病病机为肾虚血瘀，以补肾活血为基本大法，兼顾后天培养，采用西部特色用药，审因治疗、因人制宜，对卵巢储备功能下降临床疗效显著。文献[28]多从肾虚血瘀、气虚血弱、肝气郁结这三方面诊疗卵巢早衰。其常用补肾活血经验方，该方中以熟地滋阴养血，淫羊藿、巴戟天温肾阳、助气血，三者共为君药；黄芪、党参、当归、丹参四药共为臣药，气血双补，益气养血，并以覆盆子，菟丝子平补肝肾，以紫河车益精填髓。全方滋而不腻，气血同补，全方肾阴肾阳并养，调阴阳，理气血，天癸充，冲任通，月事方以时而下。

杨瑞玲等[29]中西医结合治疗（人工周期激素治疗配合中药-附桂益肾汤加减）POI疗效显著，以中药补肾调血、活血通络。治疗后患者TA、PSV、RI等血流参数显著低于治疗前（P＜0.05）。张晓南[30]研究显示，观察组应用中医补肾化瘀法后，子宫、卵巢EDV、PSV在LH+7、LH-2排卵时相中治疗前后比较有明显改善。

当然，中医对改善卵巢功能不全取得的显著临床疗效，绝不能简单概括为这一治疗大法，而是因为中医药具有多靶点、多环节、多系统的整体调节作用，既可以控制POI症状，又能预防其发生、发展。因此，通过先进检查手段及时发现该病预警信息，找到使其显化的临床证据，尽早发现卵巢衰竭倾向，对疾病早期干预，抓好治疗时机，对延缓甚至逆转POI临床意义重大，从POI到POF需要1～6年[31]。2015年欧洲人类生殖与胚胎学会制定了POI最新指南[32]，该病诊断标准被重新定义：（1）月经稀发或闭经＞4个月；（2）两次FSH水平＞25 IU/L（检测间隔＞4周）。该指南降低了FSH诊断阈值，使处于疾病早期患者得到充分重视和治疗，这与中医“治未病”的思想相契合。文献[33]中药在卵巢早衰早期作用更为明显，可降调卵巢早老化患者的FSH水平，升高E2，其作用相较西医激素人工周期疗法效果更优。同时，强调“节饮食，慎起居，畅情志”，避免各种因素诱发该病，从而使卵巢功能保持健康平衡，这对预防及治疗卵巢早衰也具有重要的意义[34]。因此，加强监测、评估卵巢储备功能对早期发现卵巢衰竭倾向和预测生育力潜能具有重大临床意义[35]。经阴道彩色超声多普勒检查了解卵巢血流动力变化可以准确评估、实时监测卵巢功能，对于POI的治疗至关重要，需要临床广泛推广。