甲状腺癌过去与未来十年

过去的十年，是国内外甲状腺癌整体学术研究最活跃的十年，也是学科专业快速发展的十年。十年虽对于甲状腺癌发展的百余年外科历史来讲相对短暂，但毋庸置疑的是，这十年是甲状腺癌引起医疗界和社会广泛关注的十年。随着我国国力不断增强，国际影响力和学术水平的不断提升，国内甲状腺癌的临床及基础研究也得到迅速发展。在这十年当中，我国甲状腺癌诊疗规范化不断加强，学术团体及学术交流空前活跃，如同与甲状腺形似的蝴蝶一样，经历了一场破茧而出的美丽蝶变。

近十年是中国甲状腺癌专业从小到大，从各自为政到相得益彰快速发展的十年。甲状腺癌专业十年的发展，可谓“十”年磨一剑，无论在基础科研还是在临床转化；无论是诊疗规范还是学科建设，虽不能说达到了“十”全“十”美的地步，但也可谓得到了“十”足的发展。从癌症谱的变迁到基础临床成果的不断发表，从专业组织的不断壮大到诊治指南的不断推出，从存量争论的减少到专家共识的不断达成，从“中国行”巡讲的全面启动到规范化诊疗逐渐步入正轨，我国甲状腺癌防治事业在这十年得到了全面的发展。展望未来十年，会实现量到质的升华，期待更多“专业文化”的国际输出。

1 十年回顾：“十年”甲状腺、“十年”大发展、“十年”专业情

总结近十年国内外甲状腺癌事业的发展，通过专业人士的不懈努力和深情付出，甲状腺癌专业可归纳为如下十大变化。1）发病率及诊治病例数快速上升的十年；2）疾病分期及构成比例快速变化的十年；3）诊断技术快速发展和提高的十年；4）二级预防迅速普及和提升的十年；5）甲状腺外科快速发展与进步的十年；6）新诊断治疗技术及药物不断发展的十年；7）国外指南迅速更新而国内指南共识逐渐完善的十年；8）基础研究、分子诊断有力提升的十年；9）国内培训和规范化不断发展的十年；10）国内多学科综合治疗（maltidisciplinary team，MDT）、学科间快速融合的十年。

1.1 发病率及诊治病例数快速上升的十年

过去十年，甲状腺癌已成为发病增长速度最快的恶性肿瘤之一。在各个国家及地区的癌症排名谱上，甲状腺癌位次近十年不断上升，其发病增长率位列女性第一位［1］。目前，甲状腺癌发病呈“潮涌”增长的全球态势，各类型、各分期甲状腺癌发病均增高并使得收治人数不断上升。2011年美国超过48 000例被诊断为甲状腺癌，同年全球超过200 000例被诊断为甲状腺癌。韩国甲状腺癌发病率从2001年到2011年增长了9倍。天津医科大学肿瘤医院的甲状腺癌手术例数从2006年的764例增长到了2016年的5 903例，可见一斑。然而，在患病率不断增长的同时，甲状腺癌是否存在过度诊断的声音也不断增加。目前针对全球甲状腺癌发病率快速增长的原因有两种主流观点：一是认为精准的影像检查技术的广泛应用、检查设备敏感性的提高、穿刺活检技术的发展、手术方式的改变、病理组织学分类标准的变化及医疗资源可及性的提高等是甲状腺癌发病率上升的主要因素，这种由于“疑似”过度检查导致的检出率增高并非真正意义的发病率增高。第二种观点认为，检查和诊断是导致甲状腺癌发病率增高的原因之一但并不是唯一原因，仍有其他因素如环境、肥胖、激素等导致了甲状腺癌的实际高发［2］。总之，甲状腺癌发病率的迅速增长，使得近十年越来越多的专业人士研究和探索其发病机制，总结诊疗经验，推广综合诊疗规范，同时也得到了国家及社会的高度关注及医疗资源的不断投入。

1.2 疾病分期及构成比例快速变化的十年

最近十年中，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的增长率最快，PTC的增长是甲状腺癌增长的主要因素，其他类型甲状腺癌构成比则逐年下降。近几十年来各种大小PTC的发病率均上升，但甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarci⁃noma，PTMC）的增长速度最快，在所有诊断的甲状腺癌中所占的权重最大。世界卫生组织（WHO）定义甲状腺微小乳头状癌指肿瘤最大直径≤10 mm的甲状腺乳头状癌。2014年WHO公布的全球癌症报告指出，甲状腺癌新发病例中超过50%为PTMC。PTMC在国内外许多临床中心占据甲状腺癌治疗的重要比例［3］。在“早期癌”比重不断增加的同时，晚期癌患者数量并未明显减少，近十年晚期甲状腺癌综合治疗模式的不断应用及提高使得甲状腺癌整体的死亡率趋于平稳。

1.3 诊断技术快速发展和提高的十年

近十年也是甲状腺癌诊断技术、术前精准评估和危险分层快速进步的十年。尤其是高分辨率超声诊断技术在甲状腺癌诊断方面的敏感性高、特异性强的特点使其成为甲状腺可疑结节定性、定量、定位诊断的首选检查方法。专业、准确的超声诊断水平是实现甲状腺癌诊疗的规范化、个体化、精准化的基础。近十年来，超声诊断技术与分辨率不断提高，目前超声已可分辨直径小至1～2 mm的肿瘤，二维超声成像已成为甲状腺癌临床分期的重要依据。超声诊断评估体系TI-RADS分级也在不断推广与完善，改良TI-RADS分级缩小了医生个人判断因素的差异。随着超声科技、分子诊断水平、人工智能技术的不断发展，未来超声仪的便携与手机化进步必将推动传统甲状腺外科向精准化甲状腺外科转型。与此同时，细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNA）的诊断意义与地位也在发生改变。十年前，超声引导下的FNA在国外一度被认为是术前诊断甲状腺癌的“最佳组合”［4］，但随着近十年大规模的数据分析，最新的ATA指南和NCCN指南对于甲状腺结节行FNA的指征更加保守，且细胞学诊断报告更加细致和规范，多采用Bethesda诊断系统［5］。不可否认的是，对于术前超声诊断困难的甲状腺结节，行FNA检查并在必要时辅助分子标志物检测，可使甲状腺癌诊断的准确率得到进一步提高［6-8］。

1.4 二级预防迅速普及和提升的十年

在过去的十年，我们可以自豪地说甲状腺癌是目前所有癌种中二级预防做得最好的肿瘤类型，没有之一。超声诊断技术的发展、细胞学和分子诊断技术的完善使甲状腺癌诊断的准确率得到进一步提高。国家医疗成本的投入和人民健康意识的提高也为甲状腺癌的二级预防带来更好的成效，但随着专业知识的不断积累和临床研究的不断更新，二级预防和“过度诊疗”之间的杠杆如何平衡成为近期及未来十年的重要科学及社会问题。然而，需要明确的是微小癌≠低危癌或早期癌，PTMC一律采取观察而非手术的态度不可取，应对PTMC进行危险评估，对于高危PTMC采取积极治疗态度。目前国际上对于PTMC的诊治仍不统一，而2016年版《中国甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》对于PTMC的诊疗具有较好的指导价值［3］。但就目前而言，甲状腺癌的早期诊断仍有必要，仍是提高治愈率的重要手段。但不应仅对“肿瘤发病”单方面进行考虑，亦要考虑其危险分层，还要考虑社会经济与患者心理负担。可喜的是，随着甲状腺癌二级预防的迅速普及和规范化治疗的广泛推广，近十年来在甲状腺癌发病率迅速攀升的同时，其死亡率却未上升，十年生存率较十年前也有了一定提升，一定程度上反映了甲状腺癌防治事业取得的进步。笔者认为，早期诊断实现的二级预防适合全身各系统恶性肿瘤，同样也适合甲状腺癌，应该通过精准的早期筛查发现高危患者并进行积极处理，以获得良好的预后。

1.5 甲状腺外科快速发展与进步的十年

甲状腺外科在近十年间从小到大，从弱到强；从附属的亚专业，逐渐成为独立的二级学科；是临床医学各个专业中发展最快的专业之一。甲状腺癌的治疗手段十年来也不断提升和进步，如外科对喉返神经、喉上神经及甲状旁腺更加强调功能性保护。精准化颈清术、晚期癌根治拯救技术和MDT联合诊治等方面也达到国际领先水平。近年来，多功能保留性甲状腺癌根治术的功能保留外科在国内得到广泛推广和应用；甲状旁腺原位血管化保留及自体移植技术使甲状腺癌术后甲状旁腺功能低下率降低了10%～20%；喉返神经自体移植和修复技术使患者术后并发症在一定程度上降低，游离皮瓣修复技术为代表的功能重建外科技术的开展及应用明显提高了患者的生存质量［9］。更重要的是，经过几代外科人的努力，随着年手术量的增加，我国甲状腺专科医生们积累了丰富的甲状腺癌治疗经验，对疾病的认识越来越透彻，由原先过多考虑根治或者功能的理念，逐渐发展到根治与功能并重，外观美容与规范治疗同等的全新理念。

1.6 新诊断治疗技术及药物不断发展的十年

最近十年，一些新技术、新器械的问世也为甲状腺外科的发展做出了突出的贡献。能量外科设备的开发和应用使得甲状腺手术告别了“冷兵器”时代，进入安全快捷、无血无缝线的新时代；术中神经监测技术、纳米碳负显影示踪技术更加有效地保护了喉上/喉返神经和甲状旁腺，大幅提高了患者术后的生存质量。内镜辅助技术、机器人手术等高科技技术和手段的应用也为我国甲状腺外科的发展提供了支持。需要提出的是，新器械并不代表外科的整体，外科医师还应该强调基本外科技能的不断完善和提高。除了这些新技术、新器械的不断出现及更新，新型分子靶向药物也在近十年得到了突飞猛进的发展，小分子多靶点酪氨酸酶抑制剂的出现给晚期甲状腺癌患者带来了福音［10-12］。近期，CFDA批准了国内首个用于治疗晚期分化型甲状腺癌的靶向药物索拉非尼，目前报道临床效果最佳的乐伐替尼也启动了用于中国患者放射性碘难治性分化型甲状腺癌的Ⅲ期临床试验。同时，多种国产的靶向药物如安罗替尼、索凡替尼、阿帕替尼等也显示出很好的疗效及应用前景。

1.7 国外指南迅速更新而国内指南共识逐渐完善的十年

近十年，国外甲状腺癌诊治指南变化显著，专业内容更加细化、出版频次增加、内容更新明显。多个学术组织、不同专业在这十年不断推出指南，除了分化型甲状腺癌诊治指南，髓样癌和未分化癌的指南也在不断推出和更新，甚至一些亚专业，如甲状腺癌的影像诊断指南、儿童甲状腺癌及妊娠期甲状腺癌诊治指南也在不断推出。与此同时，AJCC甲状腺癌TNM分期（第八版）也进行了较大的修订，准备将原先以年龄45岁的分界线重新定义为55岁，并将最小腺外侵犯（minimum extrathyroidal extension，MEE）由以前的T3a重新划分到T1。2009年的ATA指南对全甲状腺切除适应证掌握得比较宽泛，但随着临床数据的不断积累，2015年ATA指南对全甲状腺切除更加谨慎，不再一味强调全甲状腺切除。最新的NCCN指南中，年龄、病理亚型等因素均不作为全切指证；对于颈部淋巴结的处理也提倡治疗性清扫，对于直径＜4 cm的腺内型肿瘤，提倡一侧腺叶切除，这一点与国内2010年及2012年的诊治指南相一致。十年来，国内甲状腺癌领域最重要的事情莫过于甲状腺肿瘤相关的指南相继问世，这些指南对全国各级医院的临床工作来说非常重要，在保持中国甲状腺癌诊断和治疗特色的同时，也一并与国际接轨，逐步走向规范化。值得骄傲的是，我们通过自己的数据和经验，向国外同道证明了我国在甲状腺癌治疗原则上的一些理念是国际领先的。我国在近十年先后推出了2010年首部《分化型甲状腺癌诊治指南》、2012年《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南、2016年《中国甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》、2017年《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》等指南共识，这些指南中的部分理念领先于国外，具有前瞻性［13-16］。

1.8 基础研究、分子诊断有力提升的十年

通过近十年分子生物学技术的不断发展和专业投入的增加，甲状腺癌分子诊断离我们越来越近。1990年仅发现RAS、RET/PTC两种甲状腺癌突变基因，至2015年已经发现了RAS、RET/PTC、TP53、TERT、PTEN、b-catenin、PAX8/PPAR、BRAF、PIK3CA、AKT1、STRN/ALK、ETV6/NRTK3、EIF1AX等近20种突变基因，几乎涵盖了90%以上的甲状腺癌相关的基因。其中最常见的BRAF基因突变不仅可作为评估甲状腺癌预后的标志物，还具有十分重要诊断价值，联合检测BRAF突变可明显提高FNA检测准确性。同时分化型甲状腺癌中TERT启动子突变可与BRAF突变、RAS突变等其他原癌基因突变联合出现且侵袭性较高预后较差。除此之外，多种组学技术也应用于甲状腺癌的临床诊疗中，为实现甲状腺的精准诊疗提供了基础。甲状腺癌的中国学者们在这十年间也不负众望，从基础到临床实现了全面发展，国内甲状腺癌的基础研究也逐年增多，中国学者越来越多地在世界范围内发声，且学术观点也被国际同行认可并作为国外诊治指南的参考。甲状腺癌研究在国内资助的力度不断加大，国家自然科学基金对甲状腺癌的资助项目逐年上升，许多地区关于甲状腺癌的省部级重点项目也开始涌现。

1.9 国内培训和规范化不断发展的十年

经过十年的努力，尤其是专科医生的规范化培训和国内外交流渠道的拓展，尽管在专业细节方面与国外相比还有一些差距，但基于我国人口众多、东西部水平参差不齐的国情，应该说我国在甲状腺癌的治疗方面已经取得了巨大的进步。过去，各家医院不同学科都在进行甲状腺手术，这些学科理念各不相同，技术水准相距明显，经过十年的交流探讨，我国现在的甲状腺癌手术方式变得规范和统一，存量争论几近去除。同时，我国甲状腺癌的诊疗水平也显著提高。过去十年，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）和头颈肿瘤专业委员会通过制定指南和培训推广，通过组织各个地区“中国行”巡讲，有力促进了我国甲状腺癌诊疗规范化的进程。随着专业同道的不断努力，中国整体的甲状腺癌诊疗水平有了大幅提升，规范化程度也越来越高。未来十年，我们还要继续致力于规范化的推行，并在分子诊治、诊疗技术、流行病调查、多中心大数据分析及微创和功能性外科等方面加大力度，争取更大的发展。十分期待在下一个十年，我们自主的专业学术出现更多的“专科学术文化输出”，让国际同道更加认可。

1.10 国内MDT、学科间快速融合的十年

近十年，甲状腺专业人士对MDT的认识不断深入，意识不断加强，各学科之间相互融合，协同发展。甲状腺癌的诊疗需要外科、病理科、超声影像、核医学及内分泌等学科的多学科合作（MDT）。病理科可提供病理分型及分子分型、超声影像可进行改良TI-RADS分级的推进、核医学科进行放射性碘治疗、内分泌科进行TSH抑制治疗及动态风险评估等。甲状腺癌MDT应包含两个层面，即多学科联合诊断及多学科综合治疗。多学科联合诊断是建立在超声、病理、分子遗传学基础上的个体化诊断。多学科综合治疗是以外科为核心的综合治疗，强调外科与核医学、内分泌、分子靶向治疗等的有机、科学、合理的统一。

十年来，多学科联合模式下的学术组织机构也快速发展，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）、中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会（CTA）等学术组织也在甲状腺癌专业性、规范性、科学性、MDT等方面做出了巨大的努力，成就斐然。

在充分肯定我国甲状腺癌十年发展的同时，也应该看到我们的缺点和不足，过去十年间，规范专业理念仍有一段路要走，在部分区域可能存在甲状腺癌过度诊断和治疗的情况。基础研究方面与国际上存在差距，高分值、高影响力的文章欠缺。对一些新技术（如消融技术）的应用缺乏规范深入认识。

2 十年前瞻：快速发展的十年、精准完善的十年、统一融合的十年

纵观甲状腺癌十年的发展历程，甲状腺癌诊疗的未来十年将从以下十个方面继续延伸：1）治疗人数的拐点即将出现，新确诊人数一段时间内还会增多；2）国内资源优势利用较好，大数据将使其临床特性更清晰，实现更精准治疗；3）更科学的危险分层、微小癌评估体系；4）分子诊断逐渐从幕后走到台前，更多应用于临床；5）更多的靶向药物，更好的疗效；6）更大规模的基础研究投入；7）外科仍是主体，精准精细外科更加鲜明，器械更加完善，内镜技术有一定市场；8）低危/极低危PTMC中长期观察的结论，恶性肿瘤极少个例，消融治疗现转机；9）国内外、国内专业间理念差异进一步减少，外科争论逐渐减弱；10）学术团体及活动进一步活跃，全社会对甲状腺癌重视和认知全面提升。

未来十年，甲状腺癌诊疗领域将充满希望。伴随着甲状腺癌发病率的不断上升，专业与公众的科学认知也将进一步提升，精准完善将是未来诊疗的主旋律，统一融合将成为大趋势，专业投入与研究定将实现甲状腺癌专业新的突破。

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