组蛋白去乙酰化酶抑制剂在外周T细胞淋巴瘤中的应用进展*

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）是起源于成熟T细胞或NK细胞的高度异质性肿瘤［1-2］，亚型有20余种［3］，大多数具有侵袭性高、进展快和预后差的临床特点。表观遗传现象是指DNA序列不变而基因发生了可遗传的改变，调控方式包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA和染色质重构等。其中组蛋白乙酰化或去乙酰化调节可改变染色质构象，使基因转录活化或沉默［4-5］。近年研究发现与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）相关的表观遗传调控机制在PTCL的发生发展中起到重要作用，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）可以通过抑制HDAC活性，从而调节组蛋白乙酰化水平，调控基因表达，具有广泛的抗肿瘤作用［6-7］。根据与酵母的同源性及是否为锌依赖性，HDACs可以分为Ⅰ类（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8），Ⅱ类（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10），Ⅲ类（sirtuins）和Ⅳ类（HDAC11）［6-8］。HDACi可以分为短链脂肪酸类、异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环四肽类、亲电子酮类和其他类［6］。本文就HDACi治疗PTCL的应用进展进行综述。

1 伏立诺他

伏立诺他属于异羟肟酸类，抑制Ⅰ、Ⅱ类HDACs，在联合化疗包括自体造血干细胞移植方面有较好的耐受性和疗效，但是与来那度胺的联合并未得到更好的协同作用。

美国单中心临床Ⅰ期试验［9］采用伏立诺他联合CHOP方案治疗14例初治PTCL，病理类型包括5例外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified，PTCL-NOS）、5例血管免疫母T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）、3例ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma，ALKALCL）、1例ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma，ALK+ALCL）。该研究患者中位年龄为55岁，其中2例因提前达到研究终点被排除而未行评估，其余12例（93%）均经治疗达到完全缓解（complete response，CR），中位缓解持续时间（duration of response，DoR）29个月，2年无进展生存率（progression-free survival，PFS）和总生存率（overall survival，OS）分别为79%和82%。

美国另一项多中心剂量爬坡的临床Ⅰ期试验［10］采用大剂量伏立诺他联合标准（R）ICE方案化疗治疗29例复发淋巴瘤，中位年龄为56岁，其中包括4例（14%）T细胞淋巴瘤患者，安全性良好，3例可评估患者中有效率为33%。

HDACi也尝试用于自体造血干细胞移植。美国单中心临床Ⅰ期试验报道［11］伏立诺他联合大剂量吉西他滨、白消安和美法仑用于6例复发难治性PTCL自体干细胞移植，包括2例PTCL-NOS、2例AITL、1例ALCL、1例NK/T细胞淋巴瘤（NK/T cell lymphoma，NK/TCL），结果5例患者在移植后维持CR，生存期为16～29个月。

有研究报道［12］，HDACi与DNA甲基化转移酶抑制剂地西他滨具有协同作用。加拿大一项多中心临床Ⅰ期试验［13］采用伏立诺他联合地西他滨治疗进展期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤，入组44例患者，中位年龄为62岁，包括4例非霍奇金淋巴瘤，总体耐受性尚可，29%患者在接受4个周期治疗后疾病稳定。

澳大利亚临床Ⅰ、Ⅱ期临床试验［14］纳入8例复发PTCL患者，其中包括2例PTCL-NOS、5例AITL、1例ALK-ALCL，中位年龄为68岁，给予伏立诺他、来那度胺、地塞米松治疗，结果PFS仅为2.2个月，中位OS（median OS，mOS）为6.7个月，3级及以上不良反应14次，其中血小板减少占23%、白细胞减少占15%、贫血占8%，提示该联合治疗方案的不良反应较大且治疗效果欠佳。

2 罗米地辛

罗米地辛属于环四肽类，抑制Ⅰ类HDACs，联合不同化疗方案的治疗结果并不一致。此外，有研究报道罗米地辛用于治疗结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）可导致严重的不良反应。

法国多中心临床Ⅰb、Ⅱ期试验［15］采用罗米地辛联合标准CHOP方案治疗37例初治PTCL患者，其中临床Ⅰb期试验入组18例、临床Ⅱ期试验入组19例，病理类型包括17例（46%）AITL、13例（35%）PTCLNOS、3例（8%）ALK-ALCL、其他4例（11%）。该研究中35例可评估患者中，18例（51%）达到CR，30个月持续有效率为80%，30个月PFS和OS分别为41%和70.7%，其中89%患者出现3～4级中性粒细胞减少，78%患者出现3～4级血小板减少，常见严重不良反应包括发热伴中性粒细胞减少（14%）、体能下降（14%）、肺部感染（11%）和呕吐（8%）。值得注意，3例患者发生心脏不良反应，包括2例心肌梗死和1例急性心功能不全。

意大利多中心前瞻性临床Ⅱ期试验［16］采用GEMRO方案（罗米地辛联合吉西他滨）治疗20例复发难治性PTCL，包括10例（50%）PTCL-NOS、9例（45%）AITL、1例（5%）ALK-ALCL，中位年龄为55岁，结果总有效率（overall response rate，ORR）和CR率分别为30%和15%，2年PFS和OS分别为11.2%和50%。

美国多中心前瞻性临床Ⅰ、Ⅱ期试验［17］采用罗米地辛联合来那度胺治疗19例复发难治性T细胞淋巴瘤，其中10例皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）、11例PTCL，中位年龄为64岁，结果ORR为53%，PTCL组和CTCL组的ORR分别为50%和56%，中位无事件生存期（event free survival，EFS）为15.5周，其中PTCL组和CTCL组的中位EFS（median EFS，mEFS）分别为13.5周和30周，提示该方案可有效治疗复发难治性T细胞淋巴瘤。

在治疗NK/T细胞淋巴瘤方面，韩国曾开展一项临床研究［18］，采用罗米地辛单药治疗复发难治性ENKTL，该研究5例患者中3例出现严重的EBV再激活，该研究也因此而终止。

3 贝利司他

贝利司他属于异羟肟酸类，抑制Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDACs，用于治疗复发难治性PTCL可以使患者顺利桥接造血干细胞移植，联合化疗用于初治PTCL可获得更好的CR率。

多中心临床Ⅱ期试验［19］采用贝利司他治疗120例复发难治性PTCL，包括77例（64.2%）PTCL-NOS、22例（18.3%）AITL、13例（10.8%）ALK-ALCL、2例（1.7%）ALK+ALCL、2例（1.7%）肠型TCL、2例（1.7%）NK/TCL和2例（1.7%）肝脾TCL，中位年龄为64岁，结果ORR为26%，13例达到CR，mDOR、mPFS和mOS分别为13.6、1.6和7.9个月。值得注意的是，12例患者在接受贝利司他治疗后进行造血干细胞移植，生存期为9.4～22.9个月，其中10例在数据截止时仍然生存。

美国多中心临床Ⅰ期试验［20］采用贝利司他联合CHOP方案治疗23例初治PTCL患者，包括10例（43%）PTCL-NOS、9例（39%）AITL、2例（9%）ALK+ALCL和1例（4%）ALK-ALCL，中位年龄为62.3岁，结果ORR为86%，14例达到CR。

4 西达本胺

西达本胺（chidamide）属于苯酰胺类，选择性抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10，无论是与化疗联合还是单药治疗均显示出良好的疗效和生存获益。

中国开展的多中心真实世界研究纳入79例接受西达本胺治疗的复发难治性PTCL患者［21］，包括27例（34%）PTCL-NOS、17例（22%）ALCL、16例（20%）NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）、10例（13%）AITL、3例（4%）原发皮肤γδT细胞淋巴瘤、2例（3%）肠道T细胞淋巴瘤、4例（5%）其他类型。该研究结果中西达本胺单药治疗组的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为39.06%和64.45%，其中AITL的ORR为49.23%，DCR为75.38%，明显高于其他病理类型；西达本胺联合化疗组的ORR和DCR分别为51.18%和74.02%，其中西达本胺联合CHOP样方案、含铂类方案和其他方案ORR分别为53.13%、45.83%和55.32%，DCRs分别为81.25%、66.67%和76.6%；此外，西达本胺单药治疗组mPFS和mDOR分别为129天和148天，西达本胺联合化疗组mPFS和mDOR分别为152天和169天，其中西达本胺联合CHOP样方案、含铂类方案和其他方案mPFS分别为172、119和160天，mDOR为别为180、165和172天。

有研究报道［22］，PTCL-NOS患者存在多种与组蛋白乙酰化和DNA甲基化有关的体细胞突变，140例接受CHOP样方案一线治疗的患者中，有表观遗传修饰基因突变的患者2年PFS为26.4%，显著低于无突变患者（49.6%）；16例接受西达本胺治疗的复发患者中，表观遗传修饰基因突变患者的有效率（78%）高于无突变患者（0）；地西他滨与西达本胺联用可调节KMT2D/H3K4甲基化轴，诱导凋亡，显著抑制携带EP-300或KMT2D突变的T细胞淋巴瘤细胞生长。上述研究将为筛选表观遗传治疗获益的PTCL优势人群提供参考。

5 小结

HDACi单药治疗PTCL有效率约为30%，中位疗效持续时间约为1.5年。HDACi联合其他药物治疗也显示出良好的效果，但是长期疗效和不良反应仍然值得关注。