血管平滑肌细胞毒物毒理及机制研究进展

杨 莉，李 涛，张 弘

(湖北省荆州市第一人民医院药学部，湖北 荆州 434000)

心血管疾病正严重危害着人类的健康。大量试验已对动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)等心血管疾病的病理过程及发生机制进行了研究，发现血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的功能与 AS 的形成与发展密切相关。试验研究或流行病学调查表明，环境中存在的重金属汞(Hg)、铅(Pb)和非金属砷(As)，各种化学物质或大气污染物，烟草烟雾中的化学物质如烯丙胺、苯并芘以及细颗粒物(PM 2．5)等都可能与心血管疾病相关。许多心血管活性物质可通过影响VSMCs的增殖、迁移、凋亡、自噬等而影响心血管疾病的发生与发展。本研究中从毒理学角度对目前发现的一些对VSMCs有着毒性作用的物质及其作用机制作一综述。

1 重金属汞、铅和非金属砷

1．1 重金属汞

刘明等[1]的研究显示，氯化汞（HgCl2）能引起大鼠心肌和血管平滑肌细胞Ca2＋－ATP酶活性明显下降；钙通道拮抗剂维拉帕米、硝苯地平能分别抑制氯化汞引起的大鼠血管平滑肌细胞Ca2＋－ATP酶活性的下降，且维拉帕米对氯化汞引起的心肌线粒体损伤有明显的保护作用；硝苯地平能对氯化汞引起的血管内皮细胞损伤起明显的保护作用。结果提示，氯化汞引起的心血管毒性机制与其促进细胞外钙内流和抑制心肌、血管平滑肌细胞Ca2＋－ATP酶活性导致细胞“钙超载”有密切关系；钙通道阻滞剂可不同程度地抑制氯化汞引起的心肌、血管平滑肌和内皮细胞损伤。氯化汞引起的离体兔动脉环收缩反应主要与氯化汞促进细胞外钙通过硝苯地平敏感的钙通道内流和细胞内钙释放有关，且以细胞外钙内流为主。VSMCs长时间暴露于低剂量汞环境下，激活了丝裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPKs)信号通路，导致还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和环氧合酶－2(COX－2)等炎症蛋白的激活，反过来诱导VSMCs增殖及细胞大小改变[2]。

金属汞主要以蒸气形式经呼吸道进入体内，吸收率可达70%。金属汞很难经消化道吸收，但汞盐及有机汞易被消化道吸收。汞及其化合物可分布到全身很多组织，最初集中在肝，随后转移至肾；易透过血－脑屏障和胎盘，并可经乳汁分泌；主要经尿和粪排出，少量随唾液、汗液、毛发等排出。临床以银汞合金的形式用于口腔科，银汞合金是一种特殊合金，口腔科所用银汞合金由汞同银合金粉汞齐化而成。口腔内银汞合金不会生锈和腐蚀，即使生锈和腐蚀也很轻微，表现为充填体变色，也不影响临床效果。充填体的磨光、抛光对生锈和腐蚀有直接影响。生锈变色由沉积膜所引起，沉积膜可由硫化物形成，也可由其他硬的或软的沉积物附着于充填体表面，使其逐渐变黑，腐蚀是由化学或电化学反应，在充填体表面产生羟基氯化物。银汞合金粘结修复与常规银汞填充修复相比，可明显提高修复体的固位力，是一种极具临床应用前景的修复方法。

1．2 重金属铅

铅中毒时，能导致细胞内钙离子的过量聚集，使血管平滑肌的紧张性和张力增加而引发高血压与心律失常，铅直接作用于平滑肌，抑制其自主运动，并使其张力增高而引起腹痛、腹泻、便秘、消化不良等胃肠机能紊乱。完整的肝细胞对铅毒性有一定保护作用，但发生急性铅中毒时肝混合功能氧化酶系及细胞色素P450水平下降，导致肝脏解毒功能受损，进而出现病变。研究显示，铅可以促进血管平滑肌细胞生长，可引起AS斑块的形成。铅对血管平滑肌增殖的影响呈现双相效应，低剂量铅可使VSMCs增殖，高剂量时细胞增殖受到抑制[3]。不同条件下，铅可通过对不同细胞周期蛋白的选择性作用而影响VSMCs增殖。含血清时，铅可能经核因子 κB(nuclear factor－kappa B，NF－κB)途径上调内皮细 胞 黏 附 分 子 －1(vascular cell adhesion molecule，VCAM－1)的表达；而无血清条件下则可能还有其他方式诱导VCAM－1的表达。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信号转导通路可能参与铅引发的促细胞增殖效应。据推测，铅可能通过 PKC－NF－κB－VCAM－1等信号分子促发细胞增殖效应而致血管功能受损，最终导致疾病发生。此外，铅还可能是一种潜在的促炎因子，参与AS、高血压等血管病变的发生、发展。铅经肠道、呼吸道、皮肤吸收，分布于血液、软组织和骨骼，通过3条途径排出体外，约有2／3经肾脏随小便排出，约有1／3通过胆汁分泌排入肠腔，然后随大便排出，另有极少量的铅通过头发及指甲脱落排出体外。

1．3 非金属砷

三氧化二砷俗称砒霜，分子式为As2O3。有试验证明，慢性砷暴露对雌鼠具有明显生殖性腺毒性，其作用机制通过环境类雌激素的内分泌干扰作用发挥。砷可直接损害毛细血管及作用于血管收缩中枢，使血管壁平滑肌麻痹，通透性增加，致血容量降低，加重脏器损害。研究发现，将血管平滑肌细胞暴露于亚砷酸盐4 h后，NADPH氧化酶被激活，细胞DNA氧化损伤加剧，导致DNA链断裂，此DNA链断裂可能是AS斑块细胞中突变率较高的原因。此外，环境污染引起的砷中毒多是蓄积性慢性中毒，表现为神经衰竭、多发性神经炎、肝痛、肝大、皮肤色素沉着和皮肤的角化，以及周围血管疾病。1 mmol无机磷酸盐未能增加钙化，1 μmol亚砷酸钠与2．5 mmol磷酸盐同时作用下，VSMCs毒性增加，且亚砷酸钠使得衰老相关的β－半乳糖苷酶活性与 p21表达均增加[4]，推测砷会诱发VSMCs主动脉早衰，并使磷酸盐诱导钙化增加，为砷血管毒性的新机制。

砷及其化合物可由呼吸道、消化道及皮肤吸收进入人体。血液中的砷95%～99%在红细胞内与珠蛋白结合；组织中的砷主要分布于肝、肾、胃肠壁、肌肉等处，皮肤、毛发、指甲和骨骼可作为砷的牢固贮藏库；主要由肾脏和消化道排出，部分由皮肤、毛发、指甲排出。其临床主要用于治疗哮喘、淋巴结核、早幼粒细胞白血病。临床试验研究显示，As2O3治疗早幼粒细胞白血病的效果似优于目前临床常用的全反式维A酸，而毒副作用也相对较小。As2O3有抑制癌细胞生长的作用，现用于治疗急性前骨髓细胞白血病和其他肿瘤。

2 环境化学物质

2．1 烯丙胺

研究表明，高剂量烯丙胺中毒与致死性心血管损伤有关。烯丙胺主要于大血管聚积，可能具有血管源性毒性作用，并转化为活性代谢产物丙烯醛而发挥作用；可与细胞大分子以共价结合，导致细胞损伤和遗传毒性；脱氨过程中可产生过氧化氢(H2O2)，其细胞毒性作用可能与生成其他氧自由基有关；此外，可引起平滑肌细胞增生和纤维化灶样血管损害，表现与AS血管损害类似。

VSMCs线粒体是烯丙胺毒性的早期靶点，提示母体化合物烯丙胺的这种位点特异性生物活化可能参与调节对线粒体的损伤。烯丙胺对平滑肌细胞的急性毒性比对内皮细胞的毒性作用明显；对VSMCs较高的毒性作用，可能与苯甲胺氧化酶活性升高有关。研究发现，在医用不锈钢表面制备等离子体聚烯丙胺薄膜，并在聚合薄膜表面固定白蛋白分子，体外血小板黏附评价表明，不锈钢表面固定白蛋白的聚烯丙胺薄膜能显著抑制血小板黏附及激活[5]。烯丙胺染毒大鼠的VSMCs增殖能力增强，可能与磷脂代谢调节、PKC活性增加、原癌基因表达增强及细胞外间质成分的特异沉积有关；烯丙胺诱导增殖活性可使骨调素（osteopontin，OPN）mRNA及蛋白水平显著增加；OPN可下调VSMCs分化标志物的表达[6]。烯丙胺导致的氧化损伤反复发生，诱导了以OPN大量分泌为特征的大鼠VSMCs增殖[7]；体外试验发现，谷氨酰胺转移酶8－8在VSMCs中可抵抗烯丙胺[8]。推测，烯丙胺可能是通过改变酶活性、原癌基因表达、氧自由基等使VSMCs增殖能力增强，上调OPN mRNA及蛋白水平，从而使VSMCs增殖能力增强，细胞增生或分化减少，进而引起AS血管损害，最终导致AS发生与发展。

2．2 苯并芘

香烟烟雾暴露（cigarette smoke exposure，CSE）可导致新生VSMCs坏死，可能由挥发性成分（如丙烯醛和乙醛）引起，可能还与一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)有关[9]。香烟烟雾中的苯并芘是典型的多环芳烃，其致心血管疾病作用与其酶促转化成有毒的中间代谢产物有关。苯并芘在依赖细胞色素P450的单加氧酶作用下，转化为能在体外结合到DNA上的环氧合物，此化合物引起突变的平滑肌细胞产生，导致AS发生，但是可能通过调节有丝分裂信号传递途径而促进AS发展。研究发现，7，8－苯黄酮抑制单加氧酶活性，可拮抗苯并芘的代谢及在体外与DNA结合，进一步表明苯并芘可经单加氧酶作用而转化为活性代谢产物。

VSMCs异常迁移与侵袭可导致AS的发展。苯并芘促进了大鼠VSMCs的迁移和侵袭，增加了基质金属蛋白酶 1（matrix metalloproteinase 1，MMP－1），MMP －2，MMP－3与 MMP－9的 mRNA水平。苯并芘诱导的MMPs表达和VSMCs迁移、侵袭，芳烃受体发挥着重要作用[10]。MMP－2通过降低calponin－1水平（可能促使VSMCs增殖），而促成主动脉的肥大、重塑；肠系膜动脉中MMP－2依赖性的calponin－1增加，可能带来2K－1C大鼠血管的高收缩性[11]。MMP－2对calponin－1不同的调节，可能是导致高血压中不良血管效应的重要机制。芳烃受体在苯并芘诱导的MMPs表达和VSMC迁移与侵袭中发挥着重要作用，揭示苯并芘可能可诱导AS[10]。推测，苯并芘可经单加氧酶作用而引起突变的VSMCs产生，或诱导MMPs表达、VSMCs迁移与侵袭等，进而导致血管功能变化，最终导致高血压、AS等疾病的发生及发展。

2．3 二氧化硫气体

二氧化硫(SO2)是一种无色、高度水溶性、有辛辣气味的刺激性气体，比空气重。研究证实，SO2衍生物（主要有亚硫酸盐和亚硫酸氢盐）可降低VSMCs内游离Ca2＋浓度，由此推断 SO2可降低 VSMCs内游离 Ca2＋浓度。SO2暴露的主要毒害是对人和啮齿类动物的呼吸道产生刺激作用和腐蚀作用，其毒性属中等毒性，另提出SO2不是原致癌物而是促癌物或辅癌物的观点。高浓度SO2及其衍生物对心血管系统的功能有损伤作用，SO2可抑制细胞外信号调节激酶（extracellular signal－regulated kinase，Erk），以减弱血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱发的高血压小鼠的VSMCs增殖过程[12]。而VSMCs增殖有着防治血管重构及逆转肥大损伤的作用。提示，SO2可减弱AngⅡ等防治血管重构及逆转肥大损伤的作用。内源性SO2在血管内皮细胞和VSMCs均可合成，但主要在血管内皮细胞合成。乙酰胆碱(Ach)对大鼠体内血管组织(体内试验)，对离体血管环，以及对培养的血管内皮细胞和VSMCs，均能剂量依赖性地促进SO2的内源产生。此外，SO2可通过环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）／蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）信号介导的Erk／MAPKs通路调控 VSMCs增殖[13]。提示，体内可产生内源性 SO2，促VSMCs增殖，可能发挥保护作用。但环境中SO2及其衍生物的浓度不宜过高，否则可能会出现VSMCs中游离Ca2＋浓度降低等变化而影响细胞功能，进而对呼吸道、心血管产生一定损伤，另外还可能对癌症的发生有一定的作用。

SO2浓度为 1．8 ～3．0 mg／m3时，可引起明显的上呼吸道不适和持续咳嗽；为3．0～150 mg／m3时，大部分沉积在鼻咽部和咽喉部。接触较高浓度的SO2可导致喉部、气管、远端气道和肺泡的损伤，刺激黏膜分泌，引起支气管痉挛，甚至肺水肿。

人体接触SO2后症状可分为双相反应。即刻反应包括对眼、鼻、喉的刺激和烧伤，胸部紧束感、气急和干咳。接触高浓度的SO2在数小时内可引起急性肺水肿和死亡。急性期存活患者于中毒后2～3周产生第二相的呼吸系统症状，可因弥漫性肺浸润而呼吸衰竭。

2．4 PM 2．5

PM 2．5是指能进入人体肺泡的空气动力学直径不大于2．5 μm的大气悬浮颗粒，能通过呼吸道直接进入人体肺部，使呼吸道和肺部细胞产生细胞毒性和免疫反应，甚至使机体遗传物质受损，造成严重危害。

试验发现，PM 2．5促进体外培养的VSMCs增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)和VCAM －1表达，刺激 VSMCs增殖。研究证实，PM 2．5对大鼠VSMCs产生细胞毒性损害；PM 2．5对细胞DNA能产生氧化损伤，自由基所产生的氧化损伤被认为是PM 2．5产生生物活性的重要机制之一。大气细颗粒物的刺激会引起机体一系列编码转录因子、炎症相关因子基因的转录水平增高，从而造成炎性损伤。研究发现，PM 2．5通过调节细胞内Ca2＋浓度而引起细胞损伤[14]。提示，PM 2．5可影响 VSMCs的增殖及心血管疾病中Ca2＋等重要物质的分泌，严重影响心血管健康。

3 心血管活性物质

3．1 AngⅡ

VSMCs增殖是血管重构时中膜增厚的主要原因，也是引起血管重构的重要因素。AngⅡ是VSMCs的促增殖因子，可诱导VSMCs发生表型转化，促进VSMCs增殖和迁移，并引起VSMCs内钙超载，诱导血管重构。溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine，LPC)一定程度上可使得膜通透，体外结合钙超负荷，可诱导VSMCs生长及损伤[15]。AngⅡ使得 Toll样受体 4（Toll－ like receptor 4，TLR4）上调，而导致高血压相关的炎症、内皮功能紊乱、血管重构。推测，AngⅡ通过LPC诱导VSMCs生长及损伤而参与AS与血管壁损伤[16]。

研究显示，伴随着机体代谢形成的AngⅡ激活后，在体内外均可诱导VSMCs衰老。越来越多的证据表明，阻断AT1受体或抑制血管紧张素转换酶能抑制AngⅡ引起的VSMCs衰老，且对抵抗衰老过程和衰老相关的血管疾病如高血压和AS有积极作用。研究发现，抑制AngⅡ活性能降低心血管疾病的发病率和死亡率。参与其他细胞衰老的转化生长因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）信号通路在AngⅡ诱导的人 VSMCs衰老中明显被抑制，p38－p53－p21信号通路参与了人VSMCs的诱导衰老过程，而与之平行的p38－p16信号通路则不参与该调控过程[17]。解聚素－金属蛋白酶17（disintegrin and metalloproteinase 17，ADAM17）是膜结合酶，其参与经由表皮生长因子受体（EGFR）活化介导的VSMCs肥大[18]。ADAM17缺失时，在体外抑制了 AngⅡ诱导的SMC重构，在体内提供一个短暂的保护作用，对抗AngⅡ介导的高血压和终末器官损伤。推测，AngⅡ可促进VSMCs增殖、迁移、钙超载及血管重构而影响血管结构及功能，可能分别通过LPC或TLR4诱导而参与血管壁损伤或血管重构，还可经由以上相关分子或信号通路诱导VSMCs衰老或肥大，最终影响高血压和AS等疾病过程。

3．2 强心苷类

糖芥苷有微弱促血管平滑肌增殖作用，哇巴因和地高辛促增殖作用较强。糖芥苷可短暂升高细胞内游离Ca2＋，可迅速、持久地升高 VSMCs 内游离 Ca2＋，具有较高的细胞毒性。表明糖芥苷对VSMCs的增殖、细胞内游离Ca2＋的影响均小于哇巴因和地高辛，提示糖芥苷的血管毒性较小。哇巴因处理的VSMCs中，致死蛋白RNA与蛋白水平增加[19]。

糖芥苷是一类具有选择性强心作用的药物，临床主要用于治疗心功能不全，以及某些心律失常，尤其是室上性心律失常。配基是强心苷的药理活性部分，配基本身对心肌的作用微弱而短促，但与糖结合后其作用的强度和持久性均增加。糖的部分影响强心苷的药代动力学性质。其主要在肠道吸收，在胃中吸收极微；分布在心脏的强心苷远较分布于肝脏、骨骼肌者少，但心肌对强心苷类有特高的感受性；肝内代谢转化，且形成一个肠－肝循环，因而容易蓄积；可经由肾排泄。

3．3 钙磷沉积

血管钙化是AS、糖尿病、慢性肾功能衰竭等疾病普遍存在的病理改变[20]。既往研究认为，血管钙化是一个被动的钙磷沉积于血管壁的过程；但近年来发现，血管钙化是一个主动的可调控的生物学过程[21]。钙磷沉积的程度取决于钙、磷和羟基离子的浓度，而不是钙磷乘积的浓度[22]，而高水平的无机磷可以诱导VSMCs发生凋亡。Crosier等[23]发现基质 Gla蛋白（matrixGla－protein，MGP）的多态现象也与动脉钙化有关。血清钙磷水平异常刺激钙化的VSMCs成骨细胞分化，刺激心肌重构，伴随成肌细胞丢失和间质肌纤维刺激。

VSMCs转化为成骨样细胞，合成、分泌骨基质蛋白，导致钙化发生。微小RNA206可能通过调控连接蛋白 Cx43表达抑制 β－甘油磷酸钠(β－GP)诱导大鼠VSMCs钙化[24]，提示Cx43为大鼠 VSMCs钙化中的一个可能靶点。VSMCs衰老与血管钙化可能起着重要作用，而衰老的VSMCs向成骨样细胞表型转换可能是导致血管钙化的主要原因，涉及钙磷代谢、成骨细胞形成抑制或促进因子等影响，并可能成为影响心血管事件发生的危险因素。

4 其他物质

4．1 氟化钠

氟化钠可使具有生理活性的Ca2＋量减少而影响平滑肌的收缩功能。采用大鼠胸主动脉VSMCs体外培养，通过观察氟对VSMCs的毒性作用及细胞氧化应激水平的变化，发现随着氟作用时间的延长，以及浓度的增加，对VSMCs有明显毒性，且氧化应激中氟对细胞的毒性方面也发挥着重要作用[25]。此外，30%与65%氟化钠可不同程度地抑制基础的和收缩诱导的Na＋／K＋／2Cl－协同转运[26]。

含氟化合物被广泛用于预防龋齿、饮水加氟及其他口腔卫生产品，可通过消化道、呼吸道和皮肤接触等途径进入人体，如氟化钠易溶解，几乎可以全部被吸收；在胃、肠道均可被吸收外，呼吸道、皮肤和口腔黏膜也能吸收部分氟；分布于血液、乳汁和软组织及骨、牙和唾液中；主要经肾脏排泄。

4．2 －淀粉样肽

β－淀粉样肽(Aβ)是正常情况下β－淀粉样前体蛋白(Aβ PP)的裂解产物，在 A脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)病理机制中起重要作用，其主要毒性片段为 Aβ25～35。CAA中，Aβ主要沉积于VSMCs基底膜，最终导致细胞毁坏。野生型Aβ沉积物导致VSMCs与细胞外基质(ECM)受损[27]。血和血脑屏障渗透性为Aβ逐渐沉积于脑VSMCs的主要途径，VSMCs上α7烟碱样乙酰胆碱受体的丰富可能促进Aβ在此细胞中的选择性聚积[28]。

研究表明，Aβ25～35可致 VSMCs形态学改变、存活率降低、乳酸盐脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）活力增高，有细胞毒性作用[29]。Aβ可诱导氧化应激、Aβ1－40－可诱导VSMCs功能紊乱，而硫酸类肝素蛋白聚酶（heparan sulfate proteoglycans，HSPG）是主要调节者[30]。

VSMCs被淀粉样纤维取代，使得血管成球样结构[31]，导致血管脆性增加，易破裂出血。Aβ可由可溶状态转为聚集状态（“老化”状态），此过程是发挥毒性的关键环节[32－33]。Aβ可通过凋亡途径导致细胞死亡。VSMCs本身可合成 Aβ PP，并产生可溶性 Aβ[34]；Aβ PP裂解又可生成Aβ。Aβ神经毒性机制可能包括增强或放大各种伤害性刺激及直接的细胞毒性两方面，Aβ可通过凋亡途径导致细胞死亡[35]。推测，Aβ能直接激活VSMCs释放炎性物质、聚积沉积，还可产生VSMCs功能紊乱、形态学改变等细胞毒性作用，并产生细胞因子和神经毒性物质，从而损害VSMCs，最终影响疾病的发生。

4．3 通过H2S作用的物质

4．3．1 丙酮醛类物质

鼠胸主动脉VSMCs试验表明，丙酮醛类物质能通过与H2S直接反应或降低胱硫醚－r裂解酶水平来减少H2S，K＋－ATP通道的开放数目减少，血管舒张障碍，出现高血压、糖尿病并发症等疾病[36]。Baskar等[37]的研究表明，S－双氯芬酸可作为H2S释放的诱导剂，可抑制鼠VSMCs增殖。

4．3．2 D － 半乳糖

试验表明，注射 D－半乳糖的大鼠血清H2S浓度降低，AngⅡ浓度升高，AngⅡ型1类受体的表达增强，血管老化加速，血管平滑肌增生，内膜增厚；注射NaHS作为H2S供体的大鼠则能可逆地发生上述反应，VSMCs增生减少[38]。

Lim 等[39]发现，低浓度的 H2S（50 ～ 100 μmol／L）能够减少NO，并且抑制环磷酸腺苷（cAMP）的积累，从而诱导鼠动脉支气管收缩；高浓度的H2S可舒张血管，降低血压[39]。对于不同物种、不同部位，H2S舒张动脉的离子机制不一样。在鼠脑动脉，H2S能减少Ca2＋的流入，从而舒张脑动脉；而在鼠主动脉、肠系膜动脉、肺动脉和猪脑动脉中，H2S则通过活化K＋－ATP通道，使细胞膜超极化，从而舒张血管[40]。

4．4 壳聚糖修饰

将相对分子量5 000的壳聚糖分别进行精氨酸和十六烷基修饰，生成壳聚糖衍生物，制备壳聚糖及其衍生物的载基因超微粒子，通过对细胞摄入和细胞毒性的影响及作用机制研究，发现通过精氨酸或十六烷基修饰的壳聚糖与DNA形成的超微粒子复合物更易进入VSMCs。细胞毒性试验显示，修饰后的壳聚糖超微粒子复合物对VSMCs具有一定的毒性。

5 展望

有机磷、重金属汞、铅和非金属砷，以及一些环境化学物质、心血管活性物质等均能对VSMCs产生一定的毒性作用，导致AS性血管损害的发生和发展，最终导致患者出现一系列症状。进一步研究调节VSMCs功能及细胞与细胞间的相互作用等，全面地揭示各种毒物对VSMCs的毒性作用及机制，利于阐明与VSMCs相关的毒物导致心血管疾病的靶点和机制。结合体外细胞培养和动物试验，利用毒理学、化学及分子生物学技术和方法进行研究，可为认识毒物对机体危害提供试验及理论依据。排除或抑制相关靶点对于心血管疾病的防治具有非常重要的意义，为临床治疗提供新思路和途径，从而达到治愈疾病的目的。

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