地骨皮化学成分及生物活性研究

马天宇 ，王磊 ，金铃和 ，李世涛 ，韩笑 *

（1.山东中医药大学药学院，山东济南 250355；2.山东雨霖食品有限公司，山东烟台 265200；3.莱阳郑李济生物科技有限公司，山东烟台 265200）

地骨皮（Cortex Lycii）为茄科植物枸杞（Lycium chineseMill.）或宁夏枸杞（Lycium barbarumL.）的干燥根皮，又称“杞根”“地节”“地骨”“地辅”等，主产于山西、河北、浙江、江苏、宁夏等地。地骨皮味甘淡，性寒，入肺、肾二经[1,2]；具有清热、凉血的功效，因此被广泛应用于治疗潮热盗汗、肺热咳喘、上膈吐血、消渴、恶疮等病症，也是被国家卫计委认可作为保健食品原料的中药之一。本文就地骨皮的化学成分及生物活性的研究进行整理总结，以期为地骨皮的进一步开发利用提供依据。

1 化学成分

地骨皮中主要含有生物碱类化合物、苯丙素类化合物、蒽醌类化合物以及有机酸等成分，也有少量黄酮类、萜类及甾醇类化合物存在。目前，国内外对地骨皮的化学成分研究有限。国内研究主要集中在苯丙素类及蒽醌类化合物，而国外对生物碱及有机酸的研究较多。

1.1 生物碱类化合物

地骨皮中含有多种不同结构类型的生物碱成分，主要为酰胺类生物碱、环肽类生物碱、莨菪烷型生物碱和哌啶类生物碱等。其中酰胺类生物碱为主要成分，目前已分离得到的有地骨皮甲素[3]、地骨皮乙素[4]、枸杞酰胺[5]、反式-N-二氢咖啡酰酪胺、反式-N-阿魏酰基去甲辛弗林、反式-N-咖啡酰酪胺、顺式-N-咖啡酰酪胺[6]、反式-N-阿魏酰酪胺[7]、反式-N-对羟基香豆酰酪胺[8]。环肽类生物碱主要为 Lyciumin A、B、C、D[9，10]；莨菪烷型生物碱主要为东莨菪碱、阿托品[11]；哌啶类生物碱主要为荞麦碱及6-脱氧头孢菌素[12]。除上述成分外，地骨皮中还含有甜菜碱、胆碱[3]、1,2,3,4,7-五羟基-6-氮杂双环[3,3,0]辛烷、1,4,7,8-四羟基-6-氮杂双环[3,3,0]辛烷[13]、色氨酸衍生糖苷[10]、1β-氨基-3β,4β,5α-三羟基环庚烷以及 14 种打碗花 精 （C alystegine A3、A5、A6、B1、B2、B3、B4、C1、C2、N1、A7、B5，N-Methyl-calystegine B2、N-Methyl-calystegine C1）[12]等生物碱类化合物。

1.2 有机酸及其酯类化合物

地骨皮中含有丰富的有机酸类化合物，如亚油酸、亚麻酸、蜂花酸、肉桂酸[14]、棕榈酸、硬脂酸、油酸[15]、对羟基苯甲酸[16]、香草酸、紫丁香葡萄糖苷、地骨皮苷甲[17]、阿魏酸二十八酯[18]、4-甲氧基水杨酸、烟酸[19]、玉米黄素二棕榈酸酯[20]、(s)-9-羟-10E，12Z-十八碳二烯酸以及(s)-9-羟-10E，12Z，15E-十八碳三烯酸[21]等。潘姝[16]在地骨皮乙醇提取物中分离得到枸杞醇甲、枸杞醇乙，二者为首次在枸杞属中发现的羟烷基阿魏酸酯类化合物。孟令杰等[19]分离得到两种新的天然产物3,4-二羟基苯丙酸和3,4-二羟基苯丙酸甲酯。

1.3 苯丙素类化合物

地骨皮中的苯丙素类化合物有香草醛、异香草醛、滨蒿内酯、莨菪亭[16]、东莨菪苷、Fabiatrin[17]、对羟基香豆素[19]、枸杞木质素D、枸杞苯丙素A、(-)-南烛木脂素酚-4,9'-二 -O-β-D- 吡 喃 葡 萄 糖 苷 、intapilosin I、cedrusin、smiglabrol、lycifuranone[22]以及具有抑菌作用的(+)-Lyonimsinol-3-alpha-O-bata-D-glucopyranoside 等[23]。

1.4 蒽醌类化合物

魏秀丽等[17]从地骨皮中分离得到大黄素和大黄素甲醚。李友宾等[24]从地骨皮中分离得到2-甲基-1,3,6-三羟基-9,10-蒽醌和2-甲基-1,3,6-三羟基-9,10-蒽醌-3-O-(6'-O-乙酰基)-α-鼠李糖基(1→2)-β-葡萄糖苷。

1.5 其他化学成分

除上述成分外，地骨皮中还含有柳杉酚、东莨菪素[21]、草酸钙[25]、牛磺酸[26]、北五加皮苷 M、2',5-二羟基-6,7,8,6'-四甲氧基黄酮[22]以及以正十三烷和正三十三烷为主的具有15～33个碳原子的正烷烃等[15]。

2 生物活性

Funayama S等研究发现，地骨皮具有降血压、降血糖、抑菌抗炎、解热镇痛、治疗皮肤创伤等生物活性[1-3]。

2.1 降血压

地骨皮的煎剂、浸剂、酊剂及注射剂均有明显的降压作用[27]。Funayama S等[3]发现静脉注射粗生药0.5g/kg地骨皮的甲醇提取物对大鼠有明显的降压作用，后又分离得到降血压的活性物质地骨皮甲素。Morota等[21]从地骨皮的氯仿提取物中分离得到两种对血管紧张素Ⅰ转化酶（ACEⅠ）有明确抑制作用的活性物质 (s)-9-羟-10E，12Z-十八碳二烯酸和 (s)-9-羟-10E，12Z，15E-十八碳三烯酸及其盐。Lyciumin A和B对血管紧张肽原酶和ACEⅠ有抑制作用，抑制活性分别为90.9%和79.0%[9]。

2.2 降血糖

地骨皮水煎剂可使四氧嘧啶所致糖尿病大鼠的血糖值降低，其降血糖作用有时间依赖性，且与剂量呈正相关[28]。地骨皮提取液可以显著降低Ⅱ型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗，保护胰岛B细胞，且醇提液作用优于水提液[29]。同时也有研究表明，地骨皮中酸性及碱性组分有明显降血糖作用，中性组分无降糖作用[30]。地骨皮的降血糖机制主要有①抑制α-葡萄糖苷酶活性，控制血糖浓度[31]；②抗氧化应激，抑制细胞产生脂质过氧化作用，从而改善胰岛β细胞功能[32，33]；③地骨皮中的脂肪酸类化合物作为主要的PPARγ受体激动剂，可以调节机体内糖脂代谢[34，35]。

地骨皮对糖尿病肾病、血管内皮损伤等糖尿病并发症也有治疗效果。地骨皮中的甜菜碱和山奈酚可通过平衡糖尿病所致的肾小球系膜细胞（GMCs）增殖与细胞外基质（ECM）的分泌，达到抑制过度的GMCs增殖和ECM分泌的效果，从而改善GMCs形态，延缓肾小球硬化[36]。另外，地骨皮醇提物可以调控信号通路AKT、NF-KB的表达，从而改善H2O2所致人脐静脉血管内皮细胞凋亡，保护血管，其中55%地骨皮醇提物效果最佳[37]。地骨皮煎煮液还可以通过增强多囊卵巢模型大鼠的卵巢组织中胰岛素PI3K/PKB途径的信号传导，改善机体胰岛素抵抗，降低大鼠高胰岛素及高雄激素血水平的作用，从而改善卵巢功能，其效果与二甲双胍类似[38]。

2.3 抑菌抗炎

杨风琴等[39]研究了地骨皮不同浓度的醇提液对12种常见细菌的体外抑菌活性，结果表明地骨皮75%乙醇提取物抑菌活性最强，其MIC范围为0.125～0.25mg/mL。体内抗菌活性试验表明，地骨皮能够抑制由PGN、CpG DNA及内毒素（LPS）诱导的巨噬细胞RAW264.7释放TNF-α，其中地骨皮中的肽类生物碱成分可以与脓毒血症小鼠体内LPS的活性中心类脂A结合，抑制内毒素诱导的巨噬细胞活化，而地骨皮乙素对CpGDNA具有较高的亲和力，能够显著抑制炎症介质的释放[40-42]。另外，地骨皮醇提液可抑制糖尿病肾病大鼠肾组织中NF-κB的活化，控制过强的炎症反应，从而减轻肾脏的病理损害，改善肾功能[43]，经进一步研究表明其有效成分为反式-对羟基苯乙基咖啡酰胺[35]；谢练武等[44]利用活性跟踪法对地骨皮进行分离纯化后得到四种酚酰胺类化合物，均可抑制对肿瘤坏死因子诱导的NF-κB的活性，阻碍促炎靶标基因的快速转录，四种酚酰胺类化合物的抑制率大小顺序为反式-咖啡酰酪胺＞二氢咖啡酰酪胺＞反式-阿魏酰酪胺≈反式-对羟基肉桂酰酪胺。

2.4 解热镇痛

有学者研究表明地骨皮乙醇提取物对角叉菜胶所致的大鼠体温升高有明显的抑制作用，其中宁夏产地骨皮的解热效果与阿司匹林相当，解热作用时间长达7h，而北方地骨皮发挥解热作用的时间为5h左右[45]。卫琮玲等[46]经过小鼠扭体法、热板法以及家兔齿髓刺激致痛实验，发现地骨皮可明显提高物理性和化学性致痛的疼痛阈值，显示地骨皮有显著的镇痛活性。另外，在临床应用方面，地骨皮已被应用于治疗各种常见牙痛，尤其对风虫牙痛和虚火牙痛效果最佳[47]。

2.5 治疗皮肤创伤

李志勇等[48]研究发现地骨皮水提物与乙醇提取物能够抑制小鼠烫伤受损皮肤中透明质酸的活性，其中乙醇提取物还可以促进创面愈合，修复受损皮肤结构；同时地骨皮的乙醇、氯仿、石油醚提取物能够提高皮肤羟脯氨酸含量，促进胶原沉积和皮肤修护。叶田园等[49]经进一步研究表明地骨皮石油醚提取物会加快小鼠已烫伤受损细胞的凋亡，而对正常皮肤成纤维细胞的增殖有促进作用。

此外，地骨皮还具有降血脂、抗氧化、免疫调节、改善睡眠、治疗骨质疏松以及神经退行性疾病等生物活性[50-55]。

3 小结

本文根据近几年来国内外的研究成果，对地骨皮中已知的化学成分进行整理和归纳，并概述了地骨皮中的单体或混合成分的生物活性。研究表明地骨皮中主要有生物碱、有机酸及其酯、苯丙素、蒽醌等四类化学成分，其提取物具有降血压、降血糖、抗炎抑菌、解热镇痛、治疗皮肤创伤等作用，其在治疗高血压、糖尿病及并发症、传染性疾病、皮肤病等方面具有广阔的临床应用前景。随着地骨皮药理作用研究的深入与临床治疗经验的丰富，更广泛的作用被呈现出来。如因其具有显著的清热之效，地骨皮结合桑白皮等还可用于治疗咳嗽的变异性哮喘[56]及支气管扩张[57]。但就目前地骨皮的研究现状来看，其化学成分研究主要集中在小极性的提取物部分，对大极性部分研究较少；地骨皮的主要活性成分尚不明确，目前所知的生物活性无法与具体化合物相关联；在中药资源问题上，地骨皮存在明显的供应缺口，导致地骨皮混伪品的现象严重，亟需建立统一的药材真伪鉴别方法与质量评价标准，同时要注重开发和保护并举，更加合理地开展地骨皮的研究与利用工作[58]。

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