高龄老人慢性病与骨质疏松症的相关性研究进展

王聪 唐海英 李建中

苏州大学附属第一医院老年医学科，江苏 苏州 215006

骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病。随着年龄增加，会使骨骼脆性增加，引起患者较高的骨折发生率。影响骨质疏松的因素包括遗传、钙和维生素D的缺乏、雌激素不足及老年退行性改变等。许多研究表明高龄老人骨质疏松的发生与许多慢性疾病相关。本文选取了高龄老人常见的几种疾病，如阿尔茨海默病、脑梗死、慢性肾脏病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及动脉粥样硬化，对这几种人群中骨质疏松症的相关性研究进展进行综述，探讨骨质疏松与这几种疾病之间的关系。

1 阿尔茨海默病与骨质疏松

骨质疏松症和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是高龄老人的两种常见疾病。表面上骨质疏松症和AD是完全独立的疾病，具有不同的病理和临床特征。然而，流行病学调查结果显示，骨质疏松症和AD有很高的合并症，但是它们之间关联的机制知之甚少。越来越多的证据表明，诊断为AD的病人骨质疏松症的发病率也较高[1]。更重要的是两种疾病共享有一种主要的分子Dickkopf相关蛋白1(dickkopf-related protein 1，Dkk1)，是Dickkopf家族的成员，具有两个富含半胱氨酸区域的分泌型蛋白质。它通过绑定低密度脂蛋白受体相关蛋白6(the low-density lipoprotein receptor-related protein 6，LRP6)与Wnt信号受体结合抑制Wnt信号传导通路[2]。在大脑中，Wnt信号参与轴突指导，神经细胞迁移和神经元增殖和分化，老年痴呆症患者中Wnt信号功能发生障碍[2]。在骨骼中，Wnt信号通路是成骨细胞增殖和分化所必需的。Wnt信号传导受损与低骨形成显著相关，导致发生低骨密度(bone mineral density，BMD)和骨质疏松症。由此看来，Wnt信号通路功能障碍与阿尔茨海默病和骨质疏松症的发生密切相关。

Dkk1作为Wnt信号通路的主要拮抗剂，发现其分布于脑和骨骼中，有研究表明，在转基因AD小鼠大脑中Dkk1的表达增加[3]。β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid，Ab)作为老年斑的主要成分，在AD发展中起重要作用。有证据表明大脑中Ab可以增加Dkk1的表达和分泌，导致突触损失和神经元凋亡[4]，从而导致AD的发生。据报道，Dkk1的过度表达通过抑制Wnt信号通路导致tau蛋白过度磷酸化，是阿尔茨海默病的另一个重要病理特征[5]。临床研究表明，血清中的Dkk1水平与BMD呈负相关[6]。抑制Dkk1形成可以促进成骨细胞分化和骨形成，防止全身骨丢失[7]。删除Dkk1等位基因，与骨密度和骨骼量增加有关[8]。Fujita[9]的研究认为Dkk1可以抑制成骨细胞的分化和增殖，并增加核因子κB配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)的受体激活剂和骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的表达。实际上，RANKL和OPG是负责破骨细胞分化的重要内源性调节因子。增加RANKL/OPG比例与增加破骨细胞活动和骨吸收有关[10]。临床研究发现骨质疏松症患者血清中RANKL水平升高[11]。有证据表明，雌激素是通过抑制Dkk1表达来参与AD和骨质疏松症的神经保护作用。研究认为慢性炎症反应是老年痴呆症和骨质疏松症患者共有的病理生理变化，常见的促炎症细胞因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)可诱导Dkk1的过度表达[12]，促进AD和骨质疏松症的发生。

2 脑梗死与骨质疏松

脑梗死与骨质疏松症之间的关系也是多方面的，两者享有共同的危险因素，如年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压等。此外，脑梗死病情严重程度、病程、年龄、性别、体质量指数及高血压是导致骨质疏松发生的独立危险因素[13]。有研究表明，对脑梗死患者来说，通常遗留有多种后遗症，如智力低下、植物状态、偏身麻木、精神症状、肢体瘫痪、饮水呛咳、吞咽困难等，其中脑梗死后肢体偏瘫患者的比例很高，给患者的日常活动带来严重问题，有些患者可能需要长期卧床，运动障碍导致患者缺乏光照，维生素D摄入不足，造成骨质合成的原料不足，引起骨质疏松。瘫痪肢体制动，肢体活动减少，使骨骼组织失去了机械应力的刺激，当骨骼受到的机械应力刺激减少时可导致破骨细胞的活性增强，进而导致骨骼组织容易被吸收，机体内骨量明显减少，最终引起不同程度的骨质疏松症，这种由肢体偏瘫导致的骨质疏松症也称为废用性骨质疏松症。有关研究发现即使是身体健康的成人，坚持卧床1周不起，通过实验检测可以观察到两种现象，即是骨形成减少和骨骼吸收增加，前者主要是由成骨细胞介导，后者由破骨细胞介导。另一方面，脑梗死患者由于钙、磷代谢障碍及IL-6、TNF-a、反射性交感神经营养不良、护骨素分泌减少等作用均可促进骨吸收、骨矿物质减少，加速骨质疏松症的发生。制动是引起骨质疏松症最主要的局部影响因素，脑梗死患者因长期卧床和运动障碍可引起不同程度的骨质疏松症。

3 慢性肾脏病与骨质疏松

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损害大于3个月)，包括肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)正常和不正常的病理损伤、血液和尿液成分异常及影像学检查异常。肾脏是全身矿物质代谢的关键器官，当患者的肾脏受伤时，系统性矿物质代谢受到影响，而骨骼是系统矿物质新陈代谢的另一个关键器官，因此肾脏受伤会损伤骨骼的功能。然而慢性肾脏病与骨质疏松间的关系是多方面的，有研究表明，CKD患者中血清矿物质和内分泌因子逐渐变化，如钙、磷酸盐、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、1,25(OH)2D3和成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)水平[14]。钙和磷酸盐体内平衡受损，增加氧化应激和钙化抑制剂的丧失，与CKD中的血管钙化有关。增加PTH水平有力地影响骨骼机械性能，因为PTH修饰了骨细胞的活性，刺激破骨细胞吸收和重塑速度，调节骨转换，导致骨量改变。减少皮层BMD厚度和增加皮层孔隙度。另外，由于PTH分泌过多，血清碱性磷酸酶升高而增加骨细胞凋亡，与髋部骨折风险较高有关[15]。在CKD患者中维生素D [25(OH)D3和1,25(OH)2D3]缺乏使其代谢发生改变，而维生素D是正常骨形成和矿化所必需的。FGF23由骨细胞产生，可刺激尿磷酸盐排泄，抑制肠道吸收，因高磷酸盐饮食或CKD患者磷酸盐排泄障碍，可加速1,25(OH)2D3的降解。最近的一份报告发现高磷饮食诱导FGF23升高，增加分泌性卷曲相关蛋白4和Diccopf-1的表达，它们是Wnt信号抑制剂，并抑制Wnt信号通路[16]，从而抑制成骨细胞增殖和分化。另一份报告显示FGF23在局部骨矿化中也具有生理作用，通过转录间接调节骨桥蛋白，控制组织非特异性碱性磷酸酶、维生素D和klotho独立的方式[17]。这些报告表明，高FGF23水平可能会通过抑制Wnt途径来减少矿化影响骨骼脆弱性。

骨硬化蛋白是由骨细胞分泌的Wnt途径抑制因子。CKD患者早期骨血清硬化蛋白水平高，在晚期阶段仍保持较高水平[18]。高硬化蛋白水平是骨骼脆弱性的加重因素。规范的Wnt/β-连环蛋白信号通路直接影响成骨细胞分化、增殖、存活和骨形成。抗硬化蛋白抗体与PTH抑制剂联合治疗能有效改善骨质量和机械性能[19]。研究还发现，骨质疏松症最常用的治疗药物双膦酸盐是通过肾脏、尿液排泄，在骨骼中积累，积累的二膦酸盐有降低骨骼粘弹性的潜力[20]，这可能会增加非典型股骨骨折的风险[21]。此外，在CKD终末期尿毒症或特异性尿毒症条件下毒素可抑制成骨细胞和破骨细胞活性。

4 2型糖尿病与骨质疏松

T2DM与骨质疏松是与年龄相关性的疾病，高龄老人常合并这两种疾病，2型糖尿病与骨质疏松的发生是否有相关性呢？目前评价骨质疏松最常用的指标是BMD，通过标准双能X线测定BMD，在目前研究中，T2DM组和正常对照组中低BMD患病率分别为59.4%和24.0%，与Xia等[22]报道的相似。分析T2DM患者发生低骨量的风险是对照组的4.583倍。有研究表明，在T2DM中骨形成和吸收的标志物都是显著降低的，这表示低骨转换骨质疏松症，结果也表明T2DM可以影响骨吸收。有关研究提出糖尿病相关骨质流失的原因，包括血糖控制不良、低胰岛素血症和糖尿病的慢性并发症引起的钙、磷、镁和微量元素的缺乏[23]。此外，糖尿病患者中的炎症、晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)积累和活性氧产生，通过抑制成骨细胞的表达，增加破骨细胞的重吸收功能，影响骨重塑[24]。最近的一项研究表明，T2DM和骨质疏松症的形成都与骨钙素和脂联素这两个病因相关[25]。男性骨质疏松症通常有些次要原因，除了年龄增长，还包括性腺机能减退症、慢性阻塞性肺病、糖皮质激素治疗和雄激素剥夺治疗前列腺癌症和酒精滥用等[26]。胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)也可以刺激成骨细胞生长和骨基质的形成[27]。在男性中，骨小梁丢失与IGF-1信号转导改变有关[28]。此外，高血糖水平可抑制IGF-1合成释放[29]，IGF-1水平降低可使骨骼强度下降并且增加AGEs的蓄积。

胰岛素与成骨细胞表面的胰岛素受体结合，刺激成骨细胞核苷的合成，促进骨胶原的合成，增加骨骼中钙的沉积。2型糖尿病患者胰岛素分泌量表现为相对不足，到后期时表现为绝对分泌量不足，因此2型糖尿病患者骨质疏松发生率比正常人群高。另一方面，胰岛素分泌量的绝对或相对不足可导致负氮平衡和脂质代谢障碍，抑制骨骼系统中糖蛋白或I型胶原合成，加速其分解，引起骨基质改变。另外，胰岛素缺乏也可引起血浆骨钙素水平的降低，导致骨质疏松。

口服降血糖药物(oral hypoglycemic agents，OHA)也可能会增加2型糖尿病患者骨质疏松症的风险，如噻唑烷二酮类是通过激活体内过氧化物酶增生物激活受体r发挥降糖作用的，后者参与调控包括破骨细胞分化因子在内的多种细胞因子的活性，导致破骨细胞生成增加，增加骨吸收，减少骨合成[30]。二甲双胍是通过增加IGF-1的分泌提高碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞增殖，进而促进骨髓间充质干细胞向活化的成骨细胞转化[31]。肠促胰素类药物既能良好地控制血糖，还能通过抑制骨吸收和晚期糖基化终产物的形成，刺激成骨细胞生成，产生骨保护作用[32]

5 动脉粥样硬化与骨质疏松

动脉粥样硬化与骨质疏松均为老年人常见病、多发病，严重影响老年人的身心健康，随着人口老龄化，这两种疾病的发病率正逐渐升高，已成为两个重要的健康问题。过去认为，骨质疏松与动脉粥样硬化没有明显的内在联系，仅与年龄有关。但近年来的研究表明，两者的发病原因存在一定相关性。两种疾病间有着共同的危险因素，如年龄、性别、吸烟、糖尿病、缺乏运动、促炎细胞因子(IL-6和TNF)、骨保护素、硬化蛋白、蛋白质和FGF23。氧化应激随着年龄的增长而增加，促进氧化脂质的产生，诱导破骨细胞分化，抑制骨组织内的成骨细胞分化而刺激动脉粥样硬化斑块中的成骨细胞分化[33]。成骨细胞自噬不足导致矿化减少而易出现骨质疏松。较高的血清C反应蛋白水平和促炎症细胞因子白细胞介素(IL)-6和TNF与严重的动脉粥样硬化相关[34]。骨保护素是RANK-RANK配体途径的一种天然抑制剂，是破骨细胞激活的主要途径，因此抑制骨吸收。

骨转换与骨内供血直接相关[35]。成骨细胞可能来源于血管内皮细胞，成骨细胞骨形成伴随着氧耗。骨细胞与血管内皮细胞通过信号分子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、内皮素和硝酸氧化物来进行交流。β-肾上腺素能神经系统调节血管紧张度、血管收缩和骨形成。骨血管伴随着骨生长和骨折修复期间的骨形成，在组织学研究中，髋关节骨折手术的患者与骨关节炎全髋关节置换的患者相比，骨内动脉粥样硬化者的病变可能更常见、更严重[36]。类似地，在患者单侧下肢动脉疾病与对侧下肢相比，受影响的下肢有显著低的BMD和骨矿物质含量(bone mineral content，BMC)值[37]。因此，说明骨骼内的血管发生动脉粥样硬化，将会影响骨内供血，成骨细胞骨形成氧耗不足，导致骨质形成减少，最终造成骨质疏松的发生。

6 结论

骨质疏松是一种全身代谢性疾病，与年龄显著相关，常与高龄老人的多种慢性疾病并存，其发病、治疗方面存在复杂性。在上述几种疾病中，一方面，TNF-a、IL-6等炎症因子可通过一系列反应影响骨代谢，促进破骨细胞活动，增加骨吸收，抑制成骨细胞活动，减少骨形成，加重骨质流失。另一方面，由于高龄老人的其他慢性病或自身器官随年龄增长而退化导致消化道、肾功能障碍及老年人雌激素的缺乏，使得钙、磷、维生素D、雌激素、甲状旁腺激素、生长激素以及一些骨代谢相关因子的摄入或吸收减少，或丢失过多，导致骨代谢过程中一些重要的原料或中间产物缺乏，使得成骨细胞的合成受到抑制。另外，高龄老人因合并有其他疾病，限制了自身的户外活动，缺乏光照、缺少劳动锻炼，导致维生素D摄入不足，造成骨质合成的原料缺乏，而运动较少又会导致骨骼肌肉力量降低导致骨吸收增加，这两个因素都会造成骨质疏松。另外，高龄老人由于自身器官功能的退化，引起消化道吸收功能减退，所以高龄老人大多数存在不同程度的营养不良、体质量指数下降，同样也是形成骨质疏松的危险因素。目前影像学上诊断骨质疏松的金标准是双能X线吸收测量法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)，但仍需与临床表现、危险因素及其他辅助检查结果相结合进行综合判断。对于存在上述几种疾病的高龄老人，发生骨质疏松的风险较高，应定期进行骨密度的测定，早诊断、早治疗。治疗上除常规抗骨质疏松药物治疗外，应结合引起骨质疏松其他基础疾病的治疗，对于已发生骨质疏松的高龄老人，应预防脆性骨折的发生，尤其是对于自主生活能力较差，跌倒风险较高的患者。对于存在多种发生骨质疏松危险因素的患者，应预防骨质的减少。高龄老人仍然是骨质疏松发病的高危人群，在合并其他多种慢性疾病时，更应警惕发生骨质疏松，除了抗骨质疏松的药物治疗外，还可以进行活动锻炼、改善不良生活习惯，同时也要警惕抗骨质疏松药物引起的不良反应。因此对于高龄人群中合并多种慢性疾病的患者，应早期监测患者BMD，早期干预治疗，可有效改善患者的预后及生存质量。