HIV—1的增殖与阻断

陈婷 俞如旺

摘要从HIV-1的基本结构、增殖感染及药物阻断等三个方面对HIV-1进行简要介绍，为艾滋病的免疫与预防的教学提供更深入的背景材料。

关键词HIV-1 增殖方式 阻断机制

艾滋病（AIDS）是20世纪下叶以来，医学界的重大难题之一，其病原体是人类免疫缺陷病毒（HIV），可划分为HIV-1和HIV-2两种类型。目前HIV-2型病毒株主要传播于西非地区，在世界范围普遍传播的HIV病毒则为HIV-1，且致病性远高于HIV-2。

HIV-1以单链RNA为遗传物质，将人体的CD4+T淋巴细胞和单核巨噬细胞作为宿主细胞并在其中进行增殖。CD4+T淋巴细胞是表面携带CD4分子的一类成熟T淋巴细胞，对人体内的非特异性免疫、体液免疫都有重要作用。单核巨噬细胞是人体内一种重要的非特异性免疫细胞，对衰老、凋亡细胞及病原体具有强大的吞噬功能。国际病毒分类委员会（ICTV）将HIV-1定义为逆转录病毒科病毒，因为HIV-1的遗传物质——单链RNA分子，需要在宿主细胞内率先逆转录为cDNA，并以cDNA为中间产物，将HIV-1的遗传信息整合至宿主细胞核内的染色体上，参与到宿主细胞的转录、翻译过程中，获得子代HIV-1的RNA和特异性蛋白。

1HIV-1的结构

HIV-1是一种球状病毒，从内至外能够将其分为核心、衣壳与包膜3个部分（图1）。核心内含有HIV-1病毒的遗传信息——单链RNA（ssRNA）和一系列工具酶，包括控制ssRNA在宿主细胞内逆转录的逆转录酶、控制cDNA整合至宿主细胞染色体的整合酶、控制HIV-1特异性蛋白加工处理的蛋白酶。衣壳包裹在核心外侧，其本质为蛋白质，主要包括核心蛋白（p7）和核心壳蛋白（p24）。衣壳既能保护HIV-1核心内的遗传物质，又能介导HIV-1与宿主细胞的融合。核心与衣壳共同组成核衣壳。病毒包膜是病毒最外层的脂蛋白双层膜结构，主要包括转膜包膜糖蛋白（gp41）、脂质双分子层、表面包膜糖蛋白（gpl20）。包膜的功能是保护HIV-1的核衣壳，促进HIV-I与宿主细胞的吸附作用。

2HIV-1的增殖与感染

2.1 HIV-1的增殖方式

大部分的CD4+T淋巴细胞与单核巨噬细胞都具有HIV-1的特异性受体CD4分子。因此HIV-1通过黏膜、血液进入人体后，能够特异性识别并结合黏膜上层或血液中的CD4T淋巴细胞与单核巨噬细胞。此时，HIV-1表面的gpl20与宿主细胞表面的CD4分子结合，使HIV-1吸附于宿主细胞上，随后gp120发生形变。并且，在辅助受体CXCR4或CCR5的作用下诱导gp41形变，暴露出HIV-1的脂质双分子层结构。在融合肽的作用下，HIV-1与宿主细胞的脂质双分子层发生融合，HIV-1成功进入宿主细胞内。

HIV-1进入宿主细胞后，ssRNA利用HIV-1自身携带的逆转录酶合成单链DNA。单链DNA利用宿主细胞的DNA聚合酶合成双链DNA，这种双链DNA又被称之为HIV-1前病毒。双链DNA利用HIV-1携带的整合酶，将双链DNA随机整合至宿主细胞核内的染色体上，随宿主DNA的转录合成RNA。其中，一部分RNA被修饰，成为子代的基因组RNA；另一部分作为mRNA，经过翻译、加工形成HIV-1特异性蛋白。其特异性蛋白的加工、修饰需要HIV-1自身携带的蛋白酶参与。

宿主细胞内合成的HIV-1特异性蛋白与子代基因组RNA进行装配形成核衣壳。此时，HIV-1尚未成熟。未成熟的HIV-1病毒边装配边出芽，与宿主细胞膜结合，成为具有包膜结构的成熟的HIV-1，并释放到宿主细胞外。

2.2 HIV-1的感染

子代HIV-1形成的末期，病毒的包膜糖蛋白出现差异，使子代HIV-1获得不同的宿主亲和能力。根据HIV-1亲和的宿主细胞，可将HIV-1分为亲单核巨噬细胞型HIV-1、双亲噬型HIV-1和亲CD4+T淋巴细胞型HIV-1三类，其中亲CD4+T淋巴细胞型HIV-1能够使CD4'T淋巴细胞裂解、死亡。

HIV-1感染早期，病毒进入人体的单核巨噬细胞、CD4”T淋巴细胞中大量繁殖，使CD4“T淋巴细胞裂解、死亡，数目在短时间内迅速减少。此时，机体可通过自身的免疫系统消灭体液中的HIV-1，且将减少的CD4”T淋巴细胞数目恢复至正常水平。该过程引起人体激烈的免疫反应且持续时间短，因此被称为急性感染期。急性感染期后，潜伏至单核巨噬细胞内的HIV-1通过自身的逃逸机制避开细胞免疫，保留在单核巨噬细胞中且随单核巨噬细胞转移至人体的各个免疫器官。单核巨噬细胞中的HIV-1在增殖过程中突变为双亲噬型HIV-1，从而获得了裂解单核巨噬细胞，并获得侵染单核巨噬细胞与CD4”T淋巴细胞的能力，导致CD4”T淋巴细胞数目持续降低。此时，人体免疫机制能够及时补充损失的CD4”T淋巴细胞，使CD4”T淋巴细胞数目没有明显变化。该过程没有剧烈的免疫现象产生，因此被称为无症状期。随着HIV-1的持续增殖，双亲噬型HIV-1逐渐倾向于亲CD4”T淋巴细胞，CD4”T淋巴细胞裂解、死亡的速度超过了人体对其的补充速度，细胞数目急剧下降。免疫系统逐渐崩溃，最终丧失全部免疫功能，该阶段被称为艾滋病期。这正是对人教版必修三教材“资料分析”栏目——艾滋病死因和免疫系统受损的关系中提及的“HIV最初进入人体时，免疫系统摧毁大多数病毒，随HIV浓度增加，T淋巴细胞逐渐减少，至免疫能力全部丧失”的合理解释。

3HIV-1的阻断

艾滋病固然可怕，但随着医学的进步，人们已经找到了艾滋病预防和治疗的更好方法。医学上已经能够熟练地使用阻断药物对HIV-1增殖进行阻断。这些阻断药物分为蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和融合抑制剂等四大类型，可分别抑制HIV-1蛋白酶、逆转录酶、整合酶的活性以及HIV-1与宿主细胞膜的融合，从而阻断宿主细胞中不同时期的HIV-1活动。例如，阻断药物特鲁瓦达由两种逆转录酶抑制剂混合制成，切断HIV-1逆转录过程；度鲁特韦中含有整合酶抑制剂，切断HIV-1的cDNA整合到宿主细胞染色体的过程。临床医学将不同类型的阻断药物混合使用，同时阻止多个时期的HIV-1活动，能有效切断HIV-1的在人体内的增殖。

3.1母婴阻断

2010年世界卫生组织（WHO）宣布每年约有40万名婴儿因母婴传递而感染HIV。现今医疗评估显示，对孕期内的HIV-1携带者注射HIV-1阻断药物，能够有效降低孕妇血液中的HIV-1浓度。当母体血液中HIV-1濃度小于1000 copies/mL时，其病毒传播的概率几乎为0。为保证母婴阻断的效果，婴儿出生后，也需要使用HIV-1阻断药物，并定期进行HIV抗体检测，选择人工喂养的手段代替母乳喂养。通过上述一系列手段，西方国家已经成功将HIV-1的母婴传播率控制在2%范围内。

3.2暴露后阻断

当HIV-1抗体表现为阴性且与HIV-1发生可能感染的接触时，称为HIV-1暴露。当HIV-1抗体为阴性的健康个体发生HIV-1暴露时，若在72 h内及时服用暴露后阻断药物（Post-exposure prophvlaxis，PEP），且持续服用28 d，能够有效降低感染HIV-1的风险，预防率能够达到95%。PEP药物的生物学原理就是采用多种HIV-1的阻断药物，阻断人体不同时期HIV-1活动。

3.3确诊后控制

当HIV-1感染进入艾滋病期，人体免疫能力丧失，产生一系列的综合病症才被称为艾滋病，所以即使个体的HIV-1抗体表现为阳性，也并不意味个体患有艾滋病。HIV-1携带者能够通过长期的高效抗逆转录病毒治疗，即联合使用多种阻断药物将感染者血液中的HIV-1浓度控制在一定的范围，可以延长HIV-1携带者的无症状期，减缓携带者进入艾滋病期的速度。美国的医疗现状表明，他们已经能够通过这一举措，将HIV携带者的寿命延长至与普通人相近。

教师在教学中渗透HIV-1的母婴阻断、暴露后阻断、确诊后控制等HIV-1阻断案例，能够将生物学与医学进展、健康生活联系起来，激发学生的生物学兴趣，使学生学会健康生活。