百令胶囊对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的干预效果

袁晓梅，李华旭，高新愿

(1.新乡医学院第一附属医院呼吸内科，河南 卫辉 453100；2.南昌大学医学院，江西 南昌 330001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种慢性炎性疾病，其反复急性加重会造成疾病的快速进展，氧化应激、黏液分泌过多、气道和肺的炎性反应等因素均可导致COPD。其与长期吸入有害气体、颗粒有关，随着大气污染和全球人口老龄化步伐的加快，该病发病率明显升高。现有的临床治疗方法只能缓解COPD的病情，不能从根本上改善患者预后。而COPD反复急性加重会导致患者的肺功能逐渐下降，病情不断恶化，使其生活质量严重下降，甚至导致患者死亡。因此，在COPD稳定期寻找有效的治疗措施减少其急性加重频率尤为重要。百令胶囊的主要成分为发酵虫草菌粉，具有抗氧化、抗炎及免疫调节等多种生物学特性[1]，而且具有补肺肾、填精益髓之功效，可调节机体免疫力，因此，被认为是治疗稳定期COPD 的一种有效方法[2]。本研究通过观察百令胶囊对COPD稳定期患者急性发作及血清淀粉样蛋白A(serum amyloid protein A，SAA)水平的影响，旨在探讨百令胶囊在COPD稳定期患者长期管理中对急性加重的预防效果及其可能机制。

1 资料与方法

1.1一般资料研究对象为新乡医学院第一附属医院呼吸内科2013年1月至2016年6月收治的COPD患者100例，均符合中华医学会呼吸病学会《慢性阻塞性肺病诊治指南》并按《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)》指南分级诊断为中、重度COPD[3]，急性加重被控制后病情平稳≥2周，肺功能II级。随机分为对照组和观察组，每组50例，其中对照组男36例，女14例，年龄45～72(57.2±10.2)岁；观察组男32例，女18例，年龄49～70(58.1±11.7)岁；2组患者的年龄、性别比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该研究经医院伦理委员会批准，所有入选者签署知情同意书。

1.2治疗方法2组患者均给予常规治疗药物噻托溴铵粉雾剂(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060454)，每日1次，每次1吸(18 μg)吸入，观察组患者在常规治疗基础上给予百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036)0.5 g，口服，每日3次，疗程12个月。

1.3临床疗效评价根据《中药新药临床研究指导原则》(试行)[4]制定临床疗效评价标准：(1)显效：咳嗽、咳痰、气促等症状、体征消失或者基本消失；(2)有效：咳嗽、咳痰、气促等症状、体征有所改善；(3)无效：症状、体征无变化，甚至加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4急性加重次数观察根据患者的日常记录报告或者因呼吸系统疾病就诊的病历，观察记录患者1 a内急性加重次数[5]。

1.5血清SAA水平测定入选患者均于治疗前及治疗3、6、12个月后抽取清晨空腹肘静脉血3 mL，4 ℃ 3 500 r·min-1离心15 min，分离血清，置-20 ℃ 冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附试验检测血清SAA水平，所用试剂盒均购于美国RD公司，严格按试剂盒说明书操作方法执行操作。

2 结果

2.12组患者临床疗效比较治疗12个月后，对照组50例患者中，显效21例(42.0%)，有效15例(30.0%)，无效14例(28.0%)，总有效率为72.0%；观察组50患者中，显效26(52.0%)，有效16例(32.0%)，无效8例(16.0%)，总有效率为84.0%；观察组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.097，P<0.05)。

2.22组患者1a内急性加重次数比较对照组50例患者中，1 a内发生急性加重者47例，急性加重次数为84次，平均(1.68±0.59)次；观察组50例患者中，1 a内发生急性加重者39例，急性加重次数为56次，平均(1.12±0.35)次；观察组患者1 a内急性加重次数显著少于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.32组患者血清SAA水平比较结果见表1。治疗前、治疗3个月时，2组患者的血清SAA水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6、12个月时，观察组患者的血清SAA水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗3个月时的血清SAA水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6、12个月时，2组患者的血清SAA水平均显著低于治疗前及治疗3个月时(P<0.05)；治疗12个月时，2组患者的血清SAA水平均显著低于治疗6个月时(P<0.05)。

表12组患者血清SAA水平比较

注：与治疗前比较aP<0.05；与治疗3个月比较bP<0.05；与治疗6个月比较cP<0.05；与对照组同时间点比较dP<0.05。

3 讨论

COPD是以不完全可逆的气流持续受限为特征且进行性发展的慢性呼吸道炎症[6]，其病理改变主要为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。近年来，COPD患病人数呈逐年增多趋势，给社会和患者家庭造成极大的负担。COPD的影响因素很多，吸烟、污染空气吸入、缺氧、感染等均可导致疾病发作，增加COPD患者体内氧化负荷，进一步上调炎性因子表达，进而加重COPD患者气道黏膜炎症反应，促进病情进展。COPD急性加重的机制主要为呼吸道高反应、炎性反应以及氧化应激反应，炎性细胞浸润的程度增加，从而导致白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反应蛋白、SAA 等炎性物质的大量产生，引起支气管化脓，造成管腔堵塞、黏膜充血以及呼吸道重塑，致使患者的肺功能受到严重影响[7]。因此，抑制细胞炎性因子，控制呼吸道炎症，抗氧化反应，是预防COPD急性加重的一个途径。所以，应用有效药物控制病情，使患者能长期处于稳定期，以避免患者病情反复急性加重造成肺功能的进一步恶化，是治疗的目的。在COPD稳定期寻找有效的治疗措施减少其急性加重频率尤为重要。

目前，临床对于COPD稳定期患者主要采取药物治疗，通常采用抗胆碱类药物、β2-肾上腺素受体激动剂、糖皮质激素、祛痰药、茶碱类药物以及各类药物复合制剂等，以达到减少急性加重的治疗目的。噻托溴铵是一种抗胆碱能支气管扩张类药物，其对人体多种毒蕈碱受体有良好亲和力，与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体相结合可以有效地阻滞副交感神经末端释放乙酰胆碱，起到缓解气管收缩、扩张支气管的效果，从而有效治疗COPD[8]。作为一种常用的支气管扩张剂，以噻托溴铵为主要成分的噻托溴铵粉吸入剂可显著地改善中、重度COPD稳定期患者的日常活动能力及呼吸困难等症状，因此，主要用于COPD的维持治疗[9]。

百令胶囊是一种中药制剂，其有效成分为冬虫夏草菌粉经低温发酵、分离研制而成，可入肺、肾二经，具有保肺补肾、止血化痰之功效，研究显示，百令胶囊具有抗氧化、抗炎及双相免疫调节的作用，能起到补肺益肾、抗炎、抗缺氧、增强机体免疫力、止咳化痰和增强肾上腺皮质等功能[10]。本研究结果显示，观察组患者在常规治疗的基础上加用百令胶囊，患者的咳嗽、咳痰、气促等症状、体征发生显著改善，治疗12个月后，观察组患者的总有效率显著高于对照组，1 a急性加重次数少于对照组。提示百令胶囊对改善COPD稳定期患者的临床症状具有显著效果。

SAA为一类具有免疫调节作用的载脂蛋白，也是一种急性期炎症反应物质，它能清除机体的病原菌，有利于患者的恢复。SAA作为一种炎性标志物，其本身也具有很强的致炎作用，在一系列的体外细胞实验中已经证实，SAA的干预能够上调内皮及单核-巨噬细胞系中IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α等众多炎性因子的表达[11]；在病原菌过多的情况下，其在清除大量病原菌的过程中会导致巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞的过量聚集，进而大量释放炎性因子，导致炎性因子水平上升，最终导致患者损伤的加重，当机体全身或局部有炎症反应发生时，SAA水平可显著升高，是目前所知的较为敏感的炎性标志物之一[12-13]。本研究结果显示，在治疗前、治疗3个月时，观察组与对照组患者的血清SAA水平比较差异均无统计学意义；治疗6、12个月时2组患者的血清SAA水平均显著低于治疗前及治疗3个月时，治疗12个月时2组患者的血清SAA水平均显著低于治疗6个月时；而且治疗6、12个月时，观察组患者的血清SAA水平均显著低于对照组。结果提示，予以长期规律药物治疗，COPD患者的血清SAA水平明显下降，而且随着治疗时间的延长，SAA水平下降越来越明显；而加用百令胶囊会使SAA水平下降更明显。

综上所述，百令胶囊可能通过干预血清SAA的分泌而抑制COPD患者的机体炎症反应，从而改善COPD患者的临床表现，减少COPD的急性发作。

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