补肾活血法治疗复发性流产的研究进展

吴松宇，常卓，林雪菲，冯晓玲

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

补肾活血法最先是由张大宁教授指出。之所以有补肾活血法治疗的想法来源，是由于疾病表现出来的肾虚血瘀证候所决定的。肾虚血瘀理论源于《内经》，发展于张仲景，成熟于张景岳、王清任，是妇产科领域许多疾病，尤其复发性流产的病理基础[2]。中医学者多认为复发性流产，其根本病因病机是肾虚血瘀,因此,当以补肾活血为基础治疗为原则。大量的临床研究结果显示，补肾活血法治疗复发性流产疗效显著,同时，基础实验研究的不断跟进,也为补肾活血法治疗复发性流产提供了有力证实[3]。近年来，对于补肾活血法理论逐渐深入的研究，在临床上的应用也越来越普遍。

世界卫生组织(WHO)于1997年，将妊娠20周以前终止、胎儿体重在500 g以下者，定义为自然流产[4]。复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指与一位配偶，有着接连2次或者2次以上的自然流产的发生[5]。RSA病因复杂，育龄期妇女中约有0.5%～1%受到RSA的困扰[6]，流产次数越多，复发危害越高。有1次自然流产史的患者，再次流产的几率约为13%～17%；2次自然流产后，再次复发的可能约为第1次流产概率的3倍，高达38%；有4次以上的流产史者，如未得到适当的治疗，多数妊娠会再次流产[7]。复发性流产病因繁杂，较常见的有生殖道结构异常、生殖道炎症、染色体异常、内分泌紊乱、免疫功能紊乱、血栓前状态等，此外仍有一半的患者其原因不明[8-10]，其中血栓前状态(PTS)在早期复发性流产中占比重较大。复发性流产属于中医的“滑胎”范围。凡堕胎、小产接连发生2次及以上者,称为“滑胎”。现对补肾活血法治疗复发性流产的研究进展归纳陈述如下。

1 补肾活血法对复发性流产的证治研讨

中医学中,滑胎的病机为肾虚,胎元不固。肾藏精,肾中精气充足,人的生殖功能正常，肾系胞脉；肾气不足,封藏失司,致胎元不固,故临床可见胎动不安或胎漏下血,严重则致堕胎。冲为血海,任主胞胎。气血生化之源即是脾胃,化源充盛,则血海充盈,女子未孕时月经正常,受孕后则胞胎有养；气血亏虚,胎失所养导致堕胎。脾气虚弱,冲任亏虚,则难以系胎,导致堕胎。血瘀大多兼见肾虚或气血亏虚,临床很少单个出现,多因屡孕屡堕,女子胞中血运损伤,瘀血滞留胞宫,或堕胎、小产后,未完全流出,再行刮宫术,更加损伤胞宫,导致本虚标实之证。

肾为先天之本，为生殖之根基，故肾虚者，难以固胎，则致屡孕屡堕。肾虚为此病的根本所在，建立补肾法为治疗复发性流产的根本法则，具有重要的意义。补肾活血法的意义，即气血瘀滞、冲任不顺畅，致使胞络阻滞，则胎失所养。这与ACA、ASA阳性患者的病理学改变的本质是相同的，故应在补肾的基础上灵活运用活血药，临床效果显著。相关研究[11]证实，约66%的RSA患者研究存在先天的或者后天的凝血功能障碍情况，称为血栓前状态(PTS)。血栓前状态导致复发性流产，主要原因是因胎盘血管中微血栓的生成，致使胎盘血流运行发生阻碍，导致机体处于缺血、缺氧的状态，最终发生流产。这种病症为中医学中的“肾虚血瘀证”，故临床上多用补肾活血方药来治疗复发性流产，并且疗效显著。

2 补肾活血法治疗复发性流产的临床研究进展

2.1 补肾活血法对复发性流产患者临床疗效的影响

冯晓玲[12]等采取Meta分析方式，应用研究对象和纳入标准以医学期刊及学术会议、或者学位论文中有关补肾活血法医治复发性流产的临床文献作为研究对象，采取补肾活血法或补肾活血法中药加西药作为实验组,与西药、其他中药或者其他中药加西药进行对比，12篇文献的Meta分析表明，实验组的总有效率是对照其他中药或西药组的4.76倍，实验组的活产率是西药对照组的3.94倍；补肾活血中药组总有效率是西药对照组的4.87倍，补肾活血中药组活产率是西药对照组的3.23倍；补肾活血中药加西药组总有效率是西药对照组的5.23倍；补肾活血中药加西药组活产率是单个西药对照组的4.44倍；同时，补肾活血药的总有效率是补肾法对照组的3.69倍；补肾活血中药组ACA转阴率是西药对照组的5.88倍。在肾虚血瘀型的复发性流产中，单个用补肾活血方药，或者是与西药结合医治，与单个西药治疗相对比,能升高RSA患者的保胎成功率和胎儿的活产率,使再次发生流产的概率变低,对ACA阳性复发性流产、以及不明原因复发性流产的结果更加突出，且十分显著。李佶[13]等自拟补肾活血方医治复发性流产，对照组采取达芙通，查看对比两组妊娠12周度过率和妊娠结局。结果显示，治疗组妊娠12周度过83例，成功分娩80例，12周妊娠度过率87%，成功分娩率84.2%；对照组妊娠12周度过70例，成功分娩66例，12周妊娠度过率75%，成功分娩率71.0%；与达芙通比较，基于补肾活血法的自拟补肾活血方医治复发性流产的12周妊娠度过率及妊娠结局均更有效，值得进一步探究。临床实验用补肾活血法医治血栓前状态所致的复发性流产患者，获得了不错的疗效[14]。薛文霞[15]实验证明，抗心磷脂抗体阳性的复发性流产患者，经补肾活血方治疗，使患者病情得到良好的改良，减低ACA抗体的水平，提高抗体转阴率。

2.2 补肾活血法对复发性流产患者血液高凝状态的影响

不少研究发现，IVF术后的流产患者血液呈一种高凝状态，与中医肾虚血瘀的病机相符。齐丹[16]采用自拟的补肾活血方治疗胚胎移植术后血液高凝状态患者60例。结果显示，中药治疗组总有效率高于西药对照组，且差异具有统计学意义，从而证明，补肾活血法对胚胎移植术后患者血液的高凝状态有所改善，且疗效明显，这对于IVF术后患者早期保胎的治疗，具有很重要的临床价值。李久现等[17]实验证实，补肾活血方药联合低分子肝素，在治疗早期复发性流产血栓前状态上，疗效十分明显，可很好的改善患者病情，进而使患者的保胎成功率升高。如罗丹峰等[18]在活血滋肾法治疗血栓前状态导致的RSA患者的临床研究中，发现中药组不管在改良客观实验室指标方面，还是在提高妊娠成功率方面，均好于西药法安明和阿司匹林组。彭瑶[19]将80例D2聚体升高型的复发性流产患者，随机分为观察组和对照组，对照组用阿司匹林结合常规治疗，观察组则在对照组治疗基础上，加用补肾活血的方药进行治疗，测定治疗前后血的D2聚体浓度。实验证实，补肾活血法是治疗D2聚体升高型复发性流产的有用的方案。

2.3 补肾活血法对复发性流产患者炎症因子的影响

王美霞[20]采选60例复发性流产患者，将其平均分组，中医组治以益肾安胎方，西医组用黄体酮肌注治疗，中西医结合组给予黄体酮肌注加补肾活血中药治疗，比较治疗前后患者的妊娠结局，以及血中炎症因子IL-4、IFN-γ变化的水平，证明了补肾活血方能通过调节炎症因子的水平，达到改善妊娠结局的作用。卫爱武等[21]用试验证实，补肾活血方联合主动免疫疗法能下降Thl型细胞因子的表达水平，提高Th2型细胞因子程度，使Th1/Th2的平衡，向Th2型免疫平衡进行变换，改良URSA患者的免疫耐受作用，显著下降流产率，升高胎儿的存活率。

2.4 补肾活血法对复发性流产患者雌孕激素的影响

王美霞[20]挑选了符合入选条件的复发性流产患者60例，平均分组，中医组用中药益肾安胎方治疗，西医组用黄体酮肌注治疗，中西医结合组给予黄体酮加补肾活血中药医治，证实补肾活血方改善复发性流产的妊娠结局疗效确切，且补肾活血方有近似内分泌激素类功能，可很好的改善妊娠结果。刘芦屏等[22]观察了复发性流产患者100例，随机平均分组，对照组单独用低频治疗，治疗组给予补肾活血健脾法联合低频治疗，均持续医治3个月经周期，观察当卵泡成熟时的子宫内膜厚度，子宫内膜分型，检测血清雌二醇(E2)、孕酮(P)值，并进行随访一年的调查。结果证实，补肾活血健脾法联合低频医治复发性流产，有利于改良子宫容受性，补充雌孕激素，改善子宫内分泌环境，降低了再次发生流产的风险。

3 补肾活血法治疗复发性流产的药理研究进展

研究发现，补肾类药物有相似于内分泌激素的作用，不但能直接对卵巢功能发挥作用，还可以调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能；温补肾阳类中药还可对子宫内膜的血流灌注起作用；补肾加活血药能增进卵泡发育、排卵，还能增进黄体生成及发育情况，调整下丘脑-垂体-卵巢轴的功能、补充雌孕激素，降低抗心磷脂抗体的程度，还可以改良子宫容受性，刺激孕早期胚胎的发育，改善胎盘的营养功效。卫爱武等[23]将100只大鼠分为实验组、模型组和空白孕鼠组，分别予补肾活血方，丹寿汤和0.9%NaCl溶液灌胃作对照。结果显示，补肾活血方能明显刺激抗心磷脂抗体水平下降、降低胚胎的吸收程度、增加胚胎的重量。

临床常用的活血药，包括当归、赤芍、益母草、红花等，补肾的中药，包括菟丝子、桑寄生、杜仲、党参等。其药理研究显示[24-27]，补肾药物能促进雌孕激素的产生，维持正常的子宫内环境，调节免疫功能，促进细胞增殖分化，也可对子宫内血管及胎盘的血液灌注进行改善；如补肾药杜仲对机体的免疫发挥作用，即可抑制子宫的收缩，又能镇静镇痛；桑寄生能使血小板的聚集降低，进而抑制血栓的形成，还拥有丰富的Zn、Mn等，是人体必需元素，可改善胎儿的生长发育情况；活血药拥有明显增加血管内的血流量的功效，能阻止血小板堆积，避免血液聚集，阻止血栓构成，调整改良机体血瘀的状况，从而改良子宫内血管和胎盘的血液灌注环境，促进子宫内膜生长发育，维持子宫内环境，阻止母体对胚胎的免疫排斥作用;活血中药还能通过巨噬细胞，吞噬坏死的组织，从而加速胎盘后血肿的吸收，亦或底蜕膜下血肿的吸收。活血补肾中药相加，对RSA的易栓症发挥不可磨灭的作用。当归能保持母体血红细胞的饱满状态，使细胞的变形能力得到提升，降低血液黏稠度，防止血凝，从而改善子宫内及胎盘的血液循环；川芎能使血液黏度降低，改善子宫内血管血液循环情况，达到止血的作用，其所含的阿魏酸钠，可降低血浆D-2聚体的水平[28-29]。药理研究证实[30]，补肾中药可以刺激子宫内的雌孕激素的产生，保持平衡的子宫内环境，进而促进滋养细胞的生成，进而促进人绒毛膜促性腺激素的分泌量增多。还有研究证明，活血化瘀的中药能降低血液黏稠度，阻止血小板的聚集，对子宫及胎盘的血流情况进行改善，同时改善妊娠期的血瘀状况，促进胚胎发育[31]。张扬[32]等用DBA/2与CBA/J，交配不明原因复发性流产模型小鼠，随机分为模型组，中药高、中、低剂量组以及西药组(地屈孕酮)，BALB/c与CBA/J交配为空白组，空白组与模型组给予等量的0.9%氯化钠溶液灌胃对照，其余给予等量的对应药物进行灌胃治疗，8 d后，各组采用RT-PCR和Westernblot法测定TNFR1、P110、Bcl-xl mRNA表达的程度以及蛋白的表达量。结果证实，补肾活血方能够使不明原因复发性流产模型小鼠，其蜕膜中TNFR1的蛋白表达程度下调，Bcl-xl的蛋白表达程度上调，并使P110和Bcl-xl的mRNA表达水平显著的上升，证实了不明原因复发性流产的形成，可能与蜕膜细胞中的TNFR1、P110、Bcl-xl表达程度有关；补肾活血方治疗不明原因复发性流产的机制，也许是与调节蜕膜细胞中的TNFR1、P110、Bcl-xl，其表达程度是紧密联系的。

4 总结

补肾活血可以通过改善凝血和纤溶的作用，达到治疗RSA患者血栓前状态的目的，维持胚胎发育稳定的子宫内环境，改善子宫及胎盘的血液灌注，胎儿存活率提高，同时补肾活血兼顾RSA患者的标(血瘀)与本(肾虚)，为临床治疗提供了一些新的想法[33-34]。西医治疗中的阿司匹林和低分子肝素，与中医药的活血化瘀是相似的，这也为补肾活血法的应用提供了有利参照。许多临床研究表明，补肾活血法是治疗复发性流产的主要的有效方法,而基础研究更加证实了补肾活血法在复发性流产中的治疗应用是重点。然而,在一些补肾活血法在治疗复发性流产的探究中，依然有着诸多不足之处；比如在临床研究中,实验的技术路线应当更加谨慎,应更加规范临床的操作,疗效评价标准应更加完善,才能使疗效的评价更加客观、精准、完全；在药理研究方面,可从一个角度单独研究，使其更加细化,动物实验则需建立严谨准确的动物模型,更加规范实验操作的技术,使实验研究更具有科学依据，才能为临床研究提供更加有力的支持。

总之,临床应用补肾活血法治疗复发性流产，不仅要重视到补肾活血法的理论基础和临床机制研究,还要通过规范的临床研究操作，去不断完善于用药选材上,加上先进的实验技术更深刻的研究复发性流产发病的机理，以及钻研补肾活血法的临床作用机制,使补肾活血法在临床上，能进一步提高临床有效率,减轻患者的症状，提高复发性流产患者的胎儿成活率，更完全的展现补肾活血法作用于复发性流产患者的应用价值。

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