复方虎杖方治疗非酒精性脂肪性肝病的理论机制探讨

杨雪,范尧夫,曹琳,安振涛,刘克冕,刘超

(南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏省中医药研究院，江苏 南京 210028)

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease NAFLD)是一种常见的慢性肝病，主要表现为肝细胞内脂肪过度沉积，疾病包括非酒精性脂肪肝炎、非酒精性单纯性脂肪肝以及肝纤维化、肝硬化，与胰岛素抵抗、肝脂质过氧化和多基因遗传密切相关，被认为是代谢综合征的肝脏表现[1]。随着人民生活水平的提高和饮食结构的变化，NAFLD的发病率日益增高，其患病率高达15%～40%，已取代病毒性肝病成为全球第一大肝病，其疾病的危害巨大[2-3]。对于NAFLD的治疗引起了国内外学者的广泛关注。现代医学对NAFLD的治疗主要以保肝抗炎、改善胰岛素抵抗为主，但缺乏治疗的特异性，疗效欠佳[4]。近年来，祖国医学在NAFLD的治疗中发挥独特优势，复方虎杖方是由南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科刘克冕主任经过长期临床经验总结而成，为一使用了30余年的临床经验方，拥有自主专利产权(专利号：ZL201310343132X)，临床疗效显著，前期研究表明[5]，该方可治疗各种原因引起的肝功能损伤，另外发现该方能够显著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝功能指标、胰岛素抵抗，疗效确切[6]。现为进一步阐述其治疗NAFLD的作用机制和临床推广应用，本文将对其治疗NAFLD的理、法、方、药分析如下。

1 中医学对NAFLD的认识浅析

祖国医学将NAFLD归属于中医学“肝着、肝癖、胁痛、积聚、黄疸”等范畴，关于NAFLD的中医病因，古今医家因临床经验不同而多有不同的观点[7]。《灵枢·五邪篇》“邪在肝，则两胁中痛。”《金匮翼·胁痛统论》“肝郁胁痛者，悲哀恼怒，郁伤肝气。”《金匮翼·积聚统论》“积聚之病，非独痰食气血，即风寒外感亦能成之。”《金匮要略·黄疸病脉证并治》：“谷气不消，胃中苦浊，浊气下流，小便不通，……身体尽黄，名曰谷疸。”《金匮要略》 “诸病黄家，但利其小便。”《脾胃论》“油腻厚味，滋生痰涎。”《古今医鉴》“胁痛者……悲哀气结……与血相博，皆能为痛。”提出痰、湿、热、瘀、外邪为本病的主要致病因素。在病机方面，古代医家认为本病的发生多因饮食不节，情志失调等因素导致肝脾不调，气机运行不畅，气血津液输步代谢障碍，水饮内停，凝而成痰，蕴于肝络而成本病；当肝病传脾，脾失运化，水湿内停，痰浊化生，蕴而化热，湿热郁结肝胆，发为本病。

近代医家关幼波[8]认为，NAFLD的发生是由于湿热互结，阻滞血脉，加之饮食失节，终致湿热痰瘀互结，痹阻肝脉而成本病。赵文霞[9]指出NAFLD病位在肝，病机为本虚标实，早期痰浊血瘀为标，后期以肝脾亏虚为主，兼顾肾虚，并指出应根据病情不同阶段的病机特点进行辨病治疗。近年来，随着中医药在治疗NAFLD方面发挥独特的临床优势，为了满足临床诊治的需要以及对中医诊疗规范的不断更新，中华中医药学会脾胃病分会于2017年发布了《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》[10]，对NAFLD的病因证治进行了总结和规范，认为痰、湿、瘀、热是NAFLD的主要致病因素，证属本虚标实，健脾疏肝、清热利湿是其基本治法。因本病病因病机病情演变复杂及兼顾个人体质因素，中医辨证治疗见人见智，我们科刘克冕主任根据多年临床实践，认为本病病位在肝，肝胆湿热是NAFLD的病机重点，治疗以清热利湿为主同时兼顾肝脾肾关系。

2 复方虎杖方的药物组成及意义

复方虎杖方由虎杖、黄柏、金钱草、茵陈、垂盆草、青黛、五味子7味中药组成。方中虎杖始载于《名医别录》，其性微寒，味苦，归肝、胆经，寒可清热，苦可利湿，能直入肝胆，《滇南本草》有“攻诸肿毒，利小便，走经络……”之论，《医林纂要》有“虎杖，治湿热黄疸，淋浊带下，解毒”之载，虎杖可引湿、热、瘀、浊从大小便分消，集活血、利湿、解毒、化痰等功效于一体，其清热利湿、化痰解毒之功又恰合NAFLD肝胆湿热蕴结之病机，是为君药。以垂盆草为臣，取其甘、淡、凉之性，《本草纲目拾遗》言其“消痈肿，治湿郁水肿。”其有清热利湿退黄之效，是治疗肝病之要药；金钱草性凉、味甘、微苦，《草木便方》有“除风毒”之论 ，《广东中药志》有载：“平肝火，利水，通淋，清湿热。”其有利水通淋、清热利湿之功，治疗NAFLD之理不言而喻。茵陈，性苦、微寒，《圣济总录》有“茵陈治病人身如金色，不多语言，四肢无力，好眠卧，……”之谓，为清肝胆湿热之要药。《伤寒论·辨阳明病脉证并治》中记：“阳明病，发热，汗出者，此为热越，不能发黄也。但头汗出，身无汗，齐颈而还，小便不利，渴引水浆者，此为瘀热在里，身必发黄，茵陈蒿汤主之。”其症状尤似NAFLD之表现，茵陈在此方中的使用意义可见一斑；黄柏清热燥湿、泻火解毒；肺主通调水道，另配青黛既清肺热，降肝火，又防肝火犯肺，共为臣药。五药既清肝胆之火，又除肝胆湿热，又助君药清热利湿解毒之效。君得五辅，则功力倍宣，五辅奉君，则清热利湿解毒之功大振，相得而益彰矣。五味子，性甘，味酸，《神农本草经》云：主益气，咳逆上气，劳伤羸瘦，补不足，强阴，益男子精。《本草备要》中载：“性温，五味俱全，益气生津，补虚明目，强阴涩精。”有收敛固涩，益气生津，滋补肝肾之功，既可防君臣攻伐伤正，又可防君臣伤津太过，为佐药[11]。

以上诸药合而成方，寓补于攻，攻补兼施，以攻为主，去邪不伤正，共奏清热利湿、清肝利胆之效。从本方组药的文献记载来看，本方的组方结构和选用药物有其历史渊源和理论基础。

3 复方虎杖方组分药物的现代药理作用

众所周知，中药复方对疾病的治疗作用是建立在中医功效理论的基础之上的，但现代研究发现，也与其组分药物的药理作用相关。有研究发现，复方虎杖方中的虎杖具有很强的降血脂、保肝、利胆的作用，虎杖主要含有蒽醌类化合物，白藜芦醇、水溶性多糖和鞣质等多种成分。有学者[12]研究发现，白藜芦醇具有减轻体重，降低转氨酶水平、减少肝细胞的凋亡，缓解肝细胞纤维化进程。Chen等[13]发现从虎杖中提取的白藜芦醇可以改善胰岛素抵抗、改善糖耐量、调节脂质代谢，对NAFLD有良好的治疗作用。

亦有文献报道[14]黄柏对胰岛素抵抗和脂肪肝具有治疗作用，可以改善NAFLD小鼠肝细胞和脂肪细胞的葡萄糖和脂质代谢。有学者[15]通过动物实验发现盐酸小檗碱可以预防高脂诱导的NAFLD，小檗碱可以通过上调NAFLD大鼠肝脏IRS-2 mRNA的表达来降低胰岛素抵抗从而发挥治疗NAFLD的作用。金钱草具有很强的自由基清除活性、有效的抗氧化和内皮保护作用[16]。Toah等[17]发现金钱草的提取物槲皮素对自由基的清除率高，对雷公藤诱导的肝损伤有保护作用。另研究[18]发现金钱草通过减少肝谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-转移酶、抗炎细胞因子白介素-10发挥保肝，延缓NAFLD进展的作用。有学者[19]发现茵陈的水提物具有很强的抗氧化能力以及下调纤维化细胞因子:包括转化生长因子β(TGF-β)，血小板衍生生长因子β(PDGF-β)和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)而发挥保肝和抗肝纤维化的作用。Kim等[20]发现用茵陈对糖尿病脂肪肝小鼠进行治疗后，发现其关于嘌呤代谢的代谢产物恢复到正常代谢水平，具有降糖降血脂作用。垂盆草冲剂可治疗急慢性肝炎，降低血清谷丙转氨酶，对肝细胞损伤有保护作用，促进肝功能修复的作用[21]。Ma等[22]发现提取垂盆草的生物活性类黄酮，其主要成分槲皮素显示出很高的抗氧化活性。另研究[23]发现垂盆草可以通过抑制TGF-β/TβR/Smad通路来抑制四氯化碳(carbon tetrachloride CCl4)诱导的肝纤维化，进而抑制上皮间质转化从而发挥保肝作用。

五味子为木兰科植物，含挥发性成分、木脂素类和有机酸类。Yao等[24]通过动物实验研究发现五味子能显著缓解高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝病，降低转氨酶，可作为罗格列酮的辅助治疗。Li等[25]发现五味子可以降低应激大鼠的的血清皮质醇和血糖水平，五味子可以调节免疫功能，减轻大鼠应激的影响。由此证实，五味子具有保肝抗炎，增强免疫力，抗氧化等作用，在NAFLD的治疗中发挥重大作用。

从上述该方组分药物的药理作用来看，复方虎杖方具有降糖降脂、改善胰岛素抵抗以及保肝抗炎、防治肝纤维化的双重作用。复方虎杖方对NAFLD患者所具有的降糖降脂与保肝作用与其组方药物的药理作用有关，这也是本方发挥疗效的重要机制之一。

4 小结

目前现代医学对NAFLD的治疗在改善胰岛素抵抗、保肝抗炎、抗氧化和抗纤维化等方面进行了诸多的研究，但仍无有效的根治方法；祖国医学在治疗NAFLD方面显示了独特的优势，复方虎杖方的疗效与其理、法、方、药的理论基础有关，从复方虎杖方组方药物的传统作用来看，其清肝利胆、清热利湿的功效与NAFLD肝胆湿热的病机相符合；此外现代药理研究进一步证实了复方虎杖方改善胰岛素抵抗、保肝抗炎、抗氧化和抗纤维化的作用。综上所述，证明该处方组方合理，切合病机，药理作用明确，在临床上取得了满意的效果，值得进一步推广应用。