临床药师对1例甲氨蝶呤排泄延迟患儿的药学监护

陶兴茹，陈海燕（郑州大学附属儿童医院药学部，河南 郑州 450000）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）为叶酸还原酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸还原为有活性的四氢叶酸，从而阻断DNA的生物合成，目前已成为应用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤以及多种自身免疫性疾病最为广泛的一种抗代谢药物。尤其大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）冲击治疗可以透过血脑和血睾屏障，消灭隐藏在其中的肿瘤细胞，可以降低恶性肿瘤的髓外复发，对提高总体无病生存率起到了重要作用，研究[1]显示常以MTX 1～5 g·m-2作为HD-MTX治疗急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的安全剂量。由于MTX毒性的选择性差，HD-MTX在清除肿瘤细胞的同时，对所有快速分裂的正常细胞如肠道上皮细胞、口腔黏膜细胞和骨髓细胞也有严重的毒性作用[2]。因此，临床使用HD-MTX化疗时，较易出现严重的不良反应[3-4]，主要表现为：骨髓抑制、黏膜溃疡、胃肠反应、肝肾脏功能异常、皮肤损害、中枢神经系统损害。大剂量甲氨蝶呤化疗时，约三分之二以上的患儿出现皮肤黏膜损害和胃肠道反应，其他不良反应可见肝肾功能损害、发热、骨髓抑制、过敏反应等，且这些不良反应多见于甲氨蝶呤排泄延迟的患儿。虽然水化、碱化、亚叶酸钙解救等规范化治疗的施行，降低了相关不良反应的发生[5]，但仍有一部分患者出现MTX的排泄延迟。因此，如何在保证MTX疗效的前提下，快速、有效地拮抗MTX毒性，减少MTX排泄延迟引起的严重不良反应，成为临床上的关注热点。现将临床药师对1例甲氨蝶呤排泄延迟引起不良反应的患儿药学监护过程汇报如下。

1 病例概况

患儿，男性，10岁3个月，体质量40 kg，体表面积1.24 m2，因“确诊急性淋巴细胞白血病2个月余，拟行HD-MTX方案化疗”于2017年5月27日入院。患儿2个月前因发现双下肢瘀点1个月，淋巴结肿大3 d住院治疗，经骨髓常规及免疫分型确诊为“急性淋巴细胞白血病（L2型，普通B型，中危组）”，中危因素：初诊时年龄＞10岁，免疫标记：Common B-ALL。分子生物学：Ig基因重排（FR1-JH、FR2-JH、FR3-JH）、TCR基因重排（TCRD）均阳性。染色体核型分析：55，XY，+X，+4，+6，+8，+10，+13，+17，+21，+21（18）/46，XY（2）。经诱导化疗后达到完全缓解，此次在巩固强化治疗后采用HD-MTX方案化疗。

入院查体：T 36.2 ℃，HR 118次·min-1，R 24次·min-1，BP 111/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，精神可，双肺呼吸音清，查体未见明显异常。入院诊断为“急性淋巴细胞白血病（L2型，普通B型，中危组）”。

2 主要治疗经过

入院后完善相关检查，进行化疗前评估，排除化疗禁忌，开始行HD-MTX化疗前水化、碱化尿液，2017年5月29日给予HD-MTX 6.21 g（5 g·m-2）化疗，具体为0.5 g入100 mL液体，在60 min内快速静脉滴注，余量于23 h内均匀滴入，同时三联鞘注地塞米松5 mg + 阿糖胞苷0.03 g + MTX 12.5 mg，并予以5%碳酸氢钠碱化尿液及水化，化疗前给予盐酸昂丹司琼注射液（4 mg，st）止吐辅助治疗，化疗过程顺利。并于开始化疗36 h给予亚叶酸钙（18.5 mg，q 6 h，ivgtt）进行解救。药师建议医师监测甲氨蝶呤24 h和48 h血药浓度，了解甲氨蝶呤在体内的代谢情况，化疗后第2天患儿出现精神食欲差、恶心、频繁呕吐、腹痛腹泻、头痛头晕、关节痛和腰部肌肉痛。血药浓度监测示甲氨蝶呤血清药物浓度分别为143.36 μmol·L-1（24 h）和10.72 μmol·L-1（48 h）。药师协助医师考虑是甲氨蝶呤延迟排泄引起的不良反应，建议继续止吐、增加水化碱化量，及增加亚叶酸钙给药剂量（37 mg，q 6 h）等对症处理，医生予以采纳。医生考虑频繁呕吐对消化道黏膜损伤，2017年5月31日加用注射用奥美拉唑和西咪替丁注射液保护胃黏膜，药师考虑奥美拉唑可延迟甲氨蝶呤的排泄，建议停用，医生采纳建议。药师协同医生密切监测患者临床症状，化疗后第4天患儿口腔黏膜出现溃疡破损，继续加强口腔护理，辅助检查急诊丙氨酸氨基转移酶（ALT）285 U·L-1，生化示ALT 293 U·L-1，门冬氨酸氨基转移酶（AST）236 U·L-1，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷注射液保肝治疗。患儿恶心呕吐仍严重，2017年6月1日将昂丹司琼改为格拉司琼注射液（3 mg，qd）止吐。2017年6月5日患儿出现发热，T 38.1 ℃，稍有咳嗽，查血常规示：白细胞计数0.72×109·L-1、中性粒细胞绝对值0.57×109·L-1、血红蛋白88 g·L-1，血小板计数44×109·L-1，给予哌拉西林他唑巴坦（1.67 g，q 8 h）抗感染治疗，并予重组人粒细胞刺激因子（150 μg，st）升白细胞、止血等对症处理。经对症治疗，甲氨蝶呤血清药物浓度逐渐下降，依次是1.06 μmol·L-1（96 h）、0.73 μmol·L-1（120 h）、0.44 μmol·L-1（144 h）、0.32 μmol·L-1（192 h）、0.20 μmol·L-1（240 h）。2017年6月8日辅助检查校正肌酐清除率（Ccr） 57.28 mL·min-1，提示患儿肾功能有轻度损伤，给予阿魏酸哌嗪片辅助治疗。2017年6月9日患儿体温正常，恶心呕吐、腹痛腹泻、头痛头晕、关节痛、腰部肌肉痛、口腔黏膜溃疡、肝功能指标明显好转，粒细胞缺乏症状得到纠正，患儿一般情况可，于2017年6月9日出院。

3 临床药学监护

在患儿进行化疗的过程中，临床药师根据该患儿的具体情况制定了监护目标：1）关注患儿用药后是否出现上述不良反应，监测患儿药品用法用量；2）监测MTX血药浓度，协助临床医生制定治疗方案；3）临床药师做好患者用药教育和咨询工作。

3.1 止吐药的药学监护

患儿采用大剂量甲氨蝶呤进行化疗，虽已给予碱化水化等处理，化疗后第2天患儿出现精神食欲差，恶心、频繁呕吐、腹痛腹泻等胃肠道反应，头痛头晕、关节痛和腰部肌肉痛。患儿呕吐频繁，根据儿童癌症抗肿瘤药物分类指南[6]，该患儿应用的甲氨蝶呤（5 g·m-2）属于中度催吐危险的化疗药物。国内外指南[7-9]关于中度催吐危险的化疗药物的预防和治疗，推荐应用昂丹司琼/格拉司琼/帕洛诺司琼+地塞米松预防和治疗呕吐，该患儿化疗前已应用昂丹司琼和地塞米松止吐，指南[7,9]推荐儿童昂丹司琼给药剂量为治疗前一次5 mg·m-2应用，然后5 mg·m-2，q 12 h给药，每次最大剂量不超过8 mg。该患儿化疗前给予昂丹司琼4 mg，iv，患儿仍出现频繁呕吐，药师认为昂丹司琼给药剂量偏低，止吐效果欠佳，建议医师将昂丹司琼剂量增加至指南推荐剂量5 mg·m-2，医师予以采纳，将昂丹司琼改为6 mg，qd。治疗2 d后患儿仍有呕吐，有研究[10]显示，昂丹司琼与格拉司琼进行比较，后者预防治疗急性呕吐效果更优，当止吐控制不佳时可将昂丹司琼改为格拉司琼。指南[7,9]推荐格拉司琼用于中致吐化疗药物所致急性呕吐剂量为静脉用40 μg·kg-1，iv，qd，该患儿使用昂丹司琼止吐未见好转，2017年6月1日医生将昂丹司琼更换为格拉司琼注射液3 mg（75 μg·kg-1），qd，该患儿应用剂量较指南推荐儿童用药剂量偏大。经治疗患儿呕吐症状逐渐好转。

3.2 甲氨蝶呤排泄延迟的处理

甲氨蝶呤在体内主要经肾脏排泄，临床上可以通过充分水化、碱化尿液、保持双通道静脉滴注、监测血药浓度、应用四氢叶酸钙解救以及加强口腔黏膜、肛门皮肤的护理等措施，降低MTX的毒性作用[11]，但仍有一部分患者出现MTX的排泄延迟。MTX排泄延迟定义为超过时间-血药安全浓度标准，各个研究中心对MTX的延迟排泄有不同的判断标准，多数学者将MTX的排泄延迟定义为用药24 h后血药浓度≥10 μmol·L-1，48 h的血药浓度≥1 μmol·L-1，72 h的血药浓度≥0.2 μmol·L-1[5]。该患儿入院后先给予碱化液体输注，使尿液pH ＞ 7，化疗时给予大量的水化4000 mL·m-2·d-1促进甲氨蝶呤排泄，给药36 h后加用注射用亚叶酸钙18.5 mg，q 6 h解救甲氨蝶呤，经血药浓度监测示甲氨蝶呤血清药物浓度分别为143.36 μmol·L-1（24 h），10.72 μmol·L-1（48 h），即提示MTX存在明显排泄延迟，给药增加亚叶酸钙剂量（37 mg，q 6 h）继续解救。患儿口腔黏膜出现溃疡破损，为减少甲氨蝶呤对患儿口腔黏膜的损伤，另给予注射用亚叶酸钙+灭菌注射用水漱口，加强口腔、皮肤和肛门的护理。

对于MTX的排泄延迟，临床药师认为：一方面是加强亚叶酸钙解救，另外一方面需分析该患者是否存在引起延迟排泄的因素。大剂量MTX排泄延迟影响因素包括[12]：①生理因素：包括年龄、肾功能；②药物相互作用：包括质子泵抑制剂（PPI）、非甾体类抗炎药、抗菌药物；③代谢酶与转运体。结合该患者情况，化疗前肾功能未见明显异常，代谢酶及转运体基因未检测，药物相互作用方面该患儿化疗时出现腹痛，加用奥美拉唑保护胃黏膜，研究显示二者联合使用会增加MTX排泄延迟的概率[13]，增加甲氨蝶呤的血药浓度[14-15]。2016年5月美国FDA更新警告信息，指出质子泵抑制剂与甲氨蝶呤联用时可能会升高甲氨蝶呤和其代谢产物的血清水平，导致甲氨蝶呤中毒。因此药师建议停用奥美拉唑。经对症治疗，甲氨蝶呤血清药物浓度逐渐下降至安全范围0.20 µmol·L-1（240 h），2017年6月9日停止亚叶酸钙的解救。

3.3 肝肾功能的监护

使用大剂量甲氨蝶呤化疗时可引起患者肝肾功能异常，甲氨蝶呤引发的肝损伤虽然大多数停药后可恢复，但如果处理不及时，可造成严重的肝细胞破坏，会导致不可逆的损伤。该患儿化疗之前肝肾功能未见明显异常，2～3 d监测一次肝功能，化疗后第4天患儿辅助检查示ALT 293 U·L-1，AST 236 U·L-1，提示肝功能损害，药师建议对症保肝治疗，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷保肝，复方甘草酸苷通过抑制磷脂酶A2的活性，阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，发挥肝细胞增殖促进作用。腺苷蛋氨酸可同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用。两者作用机制不同，合用时治疗肝损伤具有较好疗效。

甲氨蝶呤主要通过肾脏排泄，引起肾毒性的主要机制为MTX及其代谢产物在肾小管沉积造成肾小管阻塞从而产生肾毒性，该患儿给药前及给药过程中给予充分碱化尿液和大量水化，尿液pH ＞ 7.5，患儿生化检查示尿素偏低，考虑肾功能失调或肝损伤，给予内生肌酐清除率监测，结果显示校正Ccr 57.28 mL·min-1偏低，即提示患儿肾功能有轻度损伤，给予阿魏酸哌嗪片辅助治疗。

3.4 化疗后粒细胞缺乏伴发热的监护

骨髓抑制是甲氨蝶呤常见的严重不良反应，常出现在化疗结束后7～10 d时，主要引起外周血白细胞和血小板减少，尤其在应用大剂量甲氨蝶呤后，临床药师在该患儿化疗后每日监测患儿血常规，评价骨髓抑制情况，2017年6月5日化疗后第7天，患儿出现发热，体温38.1 ℃，稍有咳嗽， 查血常规示白细胞计数0.72×109·L-1、中性粒细胞绝对值0.57×109·L-1、血红蛋白88 g·L-1，血小板计数44×109·L-1，《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》对粒细胞缺乏伴发热的患儿强烈推荐尽早经验性应用抗菌药物治疗，因此药师建议加用哌拉西林他唑巴坦（1.67 g，q 8 h）抗感染治疗，并予重组人粒细胞刺激因子（150 µg，st）升白细胞、止血等对症处理。另外嘱患儿清洁口腔及肛周皮肤，减少感染的发生。2017年6月9日患儿体温正常，血常规示粒细胞缺乏状态逐渐改善，停止抗感染治疗。

在本例患儿甲氨蝶呤延迟排泄解救过程中，临床药师与医师密切合作，利用自身药学知识，协助医师处理药品不良反应，更早的提供解救方法，减轻药物对患者的危害。一直持续检测甲氨蝶呤血药浓度至安全范围以下，为临床解救治疗提供很好的依据，对临床医师判断病情变化提供技术支持。

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