代谢综合征对男性生育影响的研究进展

宋 鑫 综述 陈 斌 审校

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海市男科学研究所（上海 200001）

据 WHO 统计， 约有8%～12%的育龄夫妇存在不育问题，发展中国家不育人群可达30%，其中男性因素约占40%～50%[1]。有研究报道称随着生活方式的改变，男性精液质量正逐步下降[2]。代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）是一组与心血管疾病和2型糖尿病风险增加相关的代谢异常综合征，通常存在以下3种或3种以上状态：腹型肥胖，空腹血糖升高，甘油三酯升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，胆固醇升高或血压升高。中国人群中MetS的患病率约为33.9%（男性为31.0%，女性为36.8%），表明MetS约影响着4.54亿中国人[3]。近来研究显示MetS是精液质量下降的潜在危险因素，是导致男性生育力下降的原因之一[4,5]。本文就近期有关MetS对男性生育的影响展开综述，以期为后续研究及临床男性不育症的诊治提供资料。

一、肥胖与男性生育

近来肥胖人群比例逐渐增加，肥胖已经成为一个严重的社会问题，可增加发生2型糖尿病、心血管疾病等患病风险[6]。多项实验和临床研究都提示肥胖对男性生殖功能具有潜在危害，肥胖可能会导致精子质量降低，包括精子浓度、精子活力、精子形态和顶体反应下降，精子DNA损伤增加以及胚胎着床率降低等[7-10]。

但是，仍有一些研究报道了不一致的结论。一项包括206名不育男性的横断面研究发现，超质量或肥胖男性的精液参数并无显著异常[11]。近期一项Meta分析了30个研究中的115 158名参与者，结果发现肥胖者较体质量正常者其精液常规参数并无显著差异，但是肥胖患者的精子出现DNA断裂及异常线粒体膜电位的比例升高[12]。由此可见，肥胖对精液常规是否具有影响目前还存在一定争议，但是，对于肥胖患者加强评估精子形态、线粒体膜电位、精子碎片率（DNA fragment index, DFI）及染色体结构，无疑有助于更好地综合评价患者的生育力。

在对接受辅助生殖治疗（assisted reproductive therapy, ART）的不育患者的研究发现，男性BMI与胚胎质量有关，肥胖男性组活产率较正常BMI组低84%[13]。另外一项研究发现，BMI更高的男性精液中具有更高水平的活性氧（reactive oxygen species,ROS）和DFI，肥胖患者其受精率、优质胚胎率和临床妊娠率显著降低[14]。

肥胖影响男性生育力的机制是复杂的。精子的发生和成熟是机体严格调控下高度复杂和特殊的过程，涉及内分泌激素调控、睾丸生精微环境稳态等。肥胖患者体内生殖内分泌系统的紊乱，氧化应激和慢性炎症反应的增加，都可能影响精子质量。其中一个重要的机制与肥胖时下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG）的紊乱有关，HPG紊乱可导致GnRH及LH分泌降低，从而影响睾酮分泌。 肥胖时脂肪组织的增多使更多睾酮向雌激素转化，而雌激素又可进一步抑制HPG轴。此外，过量脂肪组织可导致胰岛素抵抗，引起胰岛素浓度增加，高胰岛素可通过Leydig细胞上表达的胰岛素受体抑制睾酮分泌，同时还可降低性激素结合球蛋白的分泌。这些最终导致睾酮水平降低，雌激素水平升高，两者比例失调，对睾丸产生精子造成影响[15,16]。

二、糖尿病与男性生育

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组慢性代谢性疾病，其特征在于由胰岛素分泌和（或）胰岛素作用缺陷引起的高血糖症。未控制的糖尿病与多器官系统，特别是视网膜、肾脏、神经和心血管的功能障碍有关。除此外，糖尿病及其并发症可以引起勃起和射精障碍（例如不射精症或逆行射精），性激素水平改变以及精液质量下降，包括精液量、精子数量、精子活力和精子形态等[17,18]。由于糖尿病患病率正不断上升，因此评估男性不育症患者时，注意糖尿病的诊治也非常重要。

一项纳入了12项研究的Meta分析发现，糖尿病患者的精液量和精子活力显著低于非糖尿病对照组[19]。值得注意的是，有研究发现糖尿病药物（如二甲双胍）和一些抗氧化剂有助于改善糖尿病时精液质量[20,21]。在接受ART治疗的不育男性中，研究发现糖尿病患者的精子活力更低且精子核DNA断裂增加，糖尿病男性组的囊胚形成率降低，妊娠率降低和流产率升高，由此提示，糖尿病男性胚胎发育不良妊娠结局的原因可能是氧化应激所致精子DNA损伤[22]。

与肥胖症类似，糖尿病可通过各种机制影响男性生育力。糖尿病可影响HPG轴，引起生殖内分泌系统紊乱和性腺功能减退[23]。糖尿病条件下发生的氧化应激也可引起精子线粒体和核DNA断裂[24]。此外，胰岛素功能和葡萄糖代谢障碍同样可诱导睾丸代谢改变。糖类是精子的主要能量来源，糖尿病时睾丸组织葡萄糖摄取和代谢失调，可能影响精子发生和成熟[25]。但糖尿病影响男性生育力的具体机制，以及相关干预措施及其有效性，仍有待进一步研究。

三、血脂异常与男性生育

血脂异常即甘油三酯升高和（或）HDL降低,是MetS的另一个关键组成部分。脂质代谢紊乱所致脂质谱的改变与男性生育力下降有关。高脂饮食的动物模型中，可发现其血脂谱异常，出现精子能量代谢障碍以及精子活力与浓度下降[26]。氧化应激和ROS增加被认为是影响精液质量和精子功能的机制，ROS可以改变精子细胞膜线粒体膜磷脂成分，改变精子脂质谱，并且可以影响脂质氧化磷酸化，导致三磷酸腺苷（ATP）产生减少[27]。

胆固醇是精子膜的重要组成成分，在精子成熟、和获能过程中发挥重要作用[28]。临床和动物研究均显示肥胖男性精子胆固醇含量显著增加。精子胆固醇构成变化可导致精子形态异常、活力降低和过早发生顶体反应，最终影响男性生育[29]。

此外，精子膜由各种饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸组成,精子脂肪酸对精子功能的维持具有重要作用。精子中的多不饱和脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸（DHA），与精子浓度、形态和活力呈正相关。膳食补充DHA可改善精液抗氧化状态并减少精子DNA碎片[27,30]。

综上，目前对于血脂异常与男性生育的研究相对较少，脂质代谢对男性生育的影响似乎主要作用于分子层面。动物模型研究提示，膳食中脂质及降脂药物对改善男性生育有一定作用，但仍需大规模前瞻性研究确认。

四、炎症与男性生育

尽管MetS诊断标准中并未提及炎症指标，但是炎症与MetS的关系已得到了广泛认可。肥胖可引起脂肪组织分泌大量促炎因子和炎症介质，如C反应蛋白（CRP）、TNF-α、IL-1和IL-6等。有证据表明，促炎因子可影响HPG轴和男性生育,引起雄激素生成失调[31]。在睾丸中，促炎因子可直接损害生精上皮细胞，诱导相邻Sertoli细胞移位，引起生精微环境紊乱[32]。另一方面，异常的促炎状态也可以通过改变附睾内的环境，改变附睾功能，增加中性粒细胞和巨噬细胞聚集，加剧促炎因子表达和附睾上皮细胞凋亡，从而导致附睾上皮功能异常，影响精子成熟和受精能力[33]。

MetS影响生育的另一个重要机制是过量ROS引起的氧化应激。MetS可导致睾丸、生殖道和精液中ROS形成增加，过量的ROS可引起脂质过氧化、DNA断裂、酶变性，线粒体超氧化物过度产生，损害质膜完整性，破坏生精微环境，最终导致精子发生异常[34]。研究表明，精液和睾丸中的氧化应激与精子DNA损伤呈正相关[35]。

五、总结

MetS是一组复杂的代谢异常综合征，其各个组成部分与男性生育相关。肥胖可影响HPG轴、诱导慢性炎症及氧化应激、增加阴囊温度，对精子发生、精子成熟、精子形态和功能产生负面影响。糖尿病也可引起机体生殖内分泌系统紊乱，进而影响精液质量，糖尿病的神经损害还可影响勃起和射精功能。血脂异常与精子形态和正常功能的维持具有一定关系。MetS引起的慢性炎症和氧化应激反应，可能是MetS及其组分影响男性生育的病理生理学机制。