儿童自身免疫性脑炎的诊断和治疗进展

王文辉（综述） 赵武（审校）（通讯作者）

（1 蚌埠医学院研究生院 安徽 蚌埠 233000）

（2 蚌埠医学院第一附属医院儿科 安徽 蚌埠 233004）

1.临床常见分型及诊断

自身免疫性脑炎是由炎性疾病中一组较新的中枢神经系统疾病，通常被认为是非感染因素引起的可逆性大脑炎性改变，是机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常反应所致[4]。这些病理学自身抗体，针对具体神经元靶目标可能导致广泛的症状，包括精神病，紧张症，行为改变，记忆丧失，自主性失调，癫痫样发作和异常运动。自身免疫性脑炎可分为几组疾病：对细胞表面蛋白产生致病性抗体疾病，对细胞内突触蛋白产生致病性抗体疾病，与抗细胞内内抗原相关的T细胞疾病，以及与其他自身免疫相关的疾病。但许多形式的自身免疫性脑炎是副肿瘤，因此肿瘤筛查对于临床诊断至关重要。其常见抗体可分为两类：（1）作用于神经元细胞内副肿瘤抗原的抗体，包括Hu、Ma2、CV2、Antiphiphysin等抗体，这些标志性的抗体通常是由某些特异性的肿瘤组织所表达如淋巴癌、小细胞肺癌等。（2）作用于神经元细胞表面抗原的抗体，包括作用于代谢型谷氨酸受体抗体，如NMDA受体、AMPA受体、GABA受体等，以及作用于离子通道相关抗体，如LGI1、VGKC等。临床上以抗NMDA受体脑炎和自身免疫性边缘叶脑炎最常见。

抗NMDA受体脑炎是发病率最高的，由机体产生针对NMDAR NR1亚单元的特异性IgG抗体所导致的一种最常见的自身免疫性脑炎。抗NMDA受体脑炎患者虽然也有精神、行为异常等症状，但患者往往此前会有感染病史，并且女性患者多见，这是其特殊的地方。其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与LE脑炎明细不同。

LE是指累及海马、杏仁核、岛叶、及扣带回皮质等边缘结构，以急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点。其脑电图和影像学检查符合边缘系统受累，脑脊液检查常常提示炎性改变。其特异性抗体LGI1、AMPA所介导的炎性改变符合LE特异性诊断。

自身免疫性脑炎通常被认为是非感染因素引起的可逆性大脑炎性改变，在临床诊断中首先要排除感染性原因所致。对各种感染病因以及其他非感染原因（如血清学狼疮等风湿系统疾病）进行检测，并进行抗生素覆盖和/或抗病毒治疗（如阿昔洛韦等），把感染原因排除在外。通过临床资料整理和分析，将自身免疫性脑炎症状分为八组：癫痫样发作，记忆障碍，语言功能障碍，精神病症状，运动障碍，自主神经功能障碍，通气功能异常，精神状态改变。但自身免疫性脑炎的现有诊断标准太依赖抗体测试和免疫反应治疗，包括抗体状态作为早期诊断的一部分被认为这是不现实的，考虑到抗体测试不是这个事实的标准，一方面在许多医疗机构条件不够，而且抗体结果需要几周才能获得；另一方面自身抗体阴性并不能排除疾病是免疫介导，而且自身抗体阳性并不能总意味着诊断明确。所以相对特异的临床表现和实验室相关检查对早期诊断至关重要。因此当自身免疫性脑炎满足以下三个标准即可进行诊断：

（1）急性或亚急性起病（快速进展＜3个月）的工作记忆障碍（短期记忆丧失），精神状态改变和/或精神病症状。

（2）至少有以下之一：a、新出现的中枢神经系统表现；b、不能被先前已知的癫痫发作所解释；c、脑脊液淋巴细胞增多或出现寡克隆带；d、MRI提示脑炎特征表现

（3）合理排除其它原因：a、改变的精神状态被定义为意识下降，嗜睡，或个性改变；b、T2加权脑MRI高信号反转恢复序列高度限于一个或两个内侧颞叶，或涉及灰质，或涉及白质，或两者的多焦点区域与脱髓鞘或充血性相容。

虽然自身抗体的结果对于对于某些类型的自身免疫性脑炎诊断不是必需的，但是它们对治疗类型、合并症，以及不同的预后具有决定性作用。

2.治疗方法

2.1 一线治疗方法

临床一旦建立了自身免疫性脑炎的诊断，应启动免疫抑制治疗，并寻找潜在的肿瘤基础。在有相关肿瘤的情况下，对免疫治疗的最佳反应取决于肿瘤去除，即会带来更好的结果和更少的神经系统复发。查阅相关文献，一线治疗被定义为使用类固醇（甲基强的松龙），一般采用激素冲击治疗，方法为：甲基强的松龙20mg/kg/天，连续静滴3天，然后改为10mg/kg/天，静脉滴注3天，而后减量为1～2mg/kg/天，静脉滴注2周；其次静脉注射免疫球蛋白，根据患者体重按1～2g/kg，分2～3天静脉滴注，对于重症患者与激素联合使用，可每2～4周重复应用IVIg；最后采用血浆置换术，在静脉注射免疫球蛋白后不宜立即进行血浆交换，血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成，对于脑脊液检查抗体阳性而血清抗体阴性的病例，其疗效有待证实。但是在一些患者中，治疗只针对降低血清中抗体滴度，反而达不到效果。

2.2 二线治疗方法

对于一线治疗反应差，有相关文献推荐给与二线免疫治疗即利妥昔单抗靶向B细胞治疗，利妥昔单抗广泛用于自身免疫性疾病，对一线治疗反应差的情况下，使用利妥昔单抗往往能获得很好的治疗效果，其一般用量为375mg/m2，每周1次，连用4周。其他免疫抑制药物包括巯唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。

2.3 新型免疫调节

然而对于一线和二线免疫治疗不良的患者，尽管接受了这些免疫治疗，但是临床疗效是无益的，因此具有不同机制的免疫调节方法是有必要的。目前低剂量IL-2作为一种新可行的治疗方法，旨在恢复调节和效应T细胞的平衡，对治疗难治性自身免疫性脑炎在临床上是可行的。低剂量IL-2使用共4个周期如下：第1周皮下注射IL-2（150IU/天）连续5天，以后分别在第3周、第6周、第9周皮下注射IL-2（300IU/天）连续3天。部分患者会出现一些副作用如中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多等，所以临床上需要定期复查血常规。

3.总结

自身免疫性脑炎仍然是一个相对新的神经系统疾病，至今仍有仍有许多悬而未决的问题。因此AE的诊断需要有组织的进行，评估应从详细的病史和体格检查进行，适当的辅助检查MRI，脑电图和腰椎穿刺可进一步支持诊断，也可使用广泛的一组自身抗体检测诊断或排除特定的自身免疫原因，但这些检查是复杂的，并不是每个积极地结果对于自身免疫性疾病都是明确的证据。所以肿瘤的风险在治疗初期应始终考虑，即使在早期未发现肿瘤的患者应当在以后进行定期随访和筛查。然而对于AE的治疗目前仍然得到统一的标准和方案，尽管疾病得到适当一线和/或二线免疫治疗，但不能忽略长期免疫抑制复发这个重要的问题，因此规范和更加合理的治疗方案还需要我们这一代人更进一步的研究。