2型糖尿病伴发复发性尿路感染一例并文献复习

郑 路，秦贵军，刘 娇，王赛飞，任 蕾，赵 迪，张好好

郑州大学第一附属医院内分泌科 郑州 450052

流行病学调查[1]显示，中国糖尿病前期及糖尿病患病人数居世界各国之首。糖尿病易伴发各种感染，其中尿路感染的发生率高于非糖尿病患者，且易反复，给患者带来极大痛苦[2]。现以郑州大学第一附属医院收治的一例2型糖尿病伴发复发性尿路感染的患者为例，结合国内外相关文献回顾分析该病的诊疗过程，以提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

1.1病史摘要患者49岁，男，因“口渴、多饮、多尿14 a，尿频、尿急、尿痛2个月”于2014年7月17日入院。14 a前出现口渴、多饮、多尿，当地医院测随机血糖20 mmol/L，诊为“2型糖尿病”，不规则口服“消渴丸、二甲双胍”治疗，偶测空腹血糖，波动于13～14 mmol/L。1 a前出现双足背麻木，呈对称性，无双足疼痛、蚁走感，无腹泻与便秘交替，未治疗。2个月前出现尿频、尿急、尿痛伴排尿困难，无发热、寒战、恶心、呕吐等，尿常规示白细胞及细菌计数增多；当地医院诊为“尿路感染”，予“抗感染药物”(具体不详)治疗9 d后症状缓解，停药3 d后再次出现尿频、尿急、尿痛，伴发热，体温高达40 ℃，无寒战、恶心、呕吐、腰痛等。我院门诊以“2型糖尿病合并尿路感染”收治。发病以来睡眠正常，大便正常，小便如上述，体重14 a内减轻约10 kg。近2个月来食欲欠佳。既往史、个人史无特殊，一弟患糖尿病，无其他家族性遗传病史。查体：体温 37.6 ℃，脉搏92 min-1，呼吸22 min-1，血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高174 cm，体重67 kg，BMI 22.13 kg/m2。全身皮肤黏膜无皮疹、出血点，浅表淋巴结未触及，甲状腺未触及，心肺无异常，腹软，无压痛、反跳痛，左肾区轻压痛、叩击痛，双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动正常。生理反射存在，病理反射未引出。

1.2实验室及影像学检查肝肾功能、电解质正常。血常规：血红蛋白126 g/L，白细胞17.6×109L-1，中性粒细胞百分比79.3%，淋巴细胞百分比13.1%。尿常规：亚硝酸盐(+)，隐血(+)，葡萄糖()，白细胞(+)，白细胞计数1.272×109L-1，细菌67.32×106L-1。血培养同时送4次，3次回示无细菌生长，1次示大肠埃希菌(+)。药敏：大肠埃希菌、超广谱β内酰胺酶(+)，对“哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、厄他培南、头孢替坦、阿米卡星、呋喃妥因”敏感。尿培养3次均回示无细菌生长。HbA1C：9.4%；OGTT及C肽释放试验结果见表1。肌电图：四肢被检神经中周围运动及末梢传感神经功能异常。

1.3治疗及预后随访根据病史、体格检查、实验室及影像学检查初步诊断为：①2型糖尿病并周围神经病变；②糖尿病合并尿路感染。

改变原降糖方案，予“30/70混合重组人胰岛素”，治疗总剂量30 U/d(0.45 U/kg)，空腹血糖控制在4.6～7.2 mmol/L，餐后血糖控制在6.7～8.1 mmol/L。同时，根据药敏结果予“亚胺培南/西司他丁针0.5 g，8 h/次，静脉滴注”，治疗16 d。尿路刺激征好转，体温正常，复查血尿常规正常，多次血培养示无细菌生长，院外口服“呋喃妥因片100 mg，1次/d”。2周后复查血尿常规正常，遂停药。

停药2 d后，再次出现发热，体温波动于38～39 ℃，伴尿频、尿急、尿痛。急诊入院，查血常规:白细胞18×109L-1，中性粒细胞百分比80.9%，淋巴细胞百分比10.4%；尿常规：亚硝酸盐(+)，隐血(+)，葡萄糖()，白细胞(+)，白细胞计数5.35×108L-1，细菌396.66×106L-1；血培养及药敏结果同首次入院；尿培养3次结果均示无细菌生长。回顾病史，患者有周围神经病变的临床表现，且神经传导功能异常，考虑可能同时存在神经源性膀胱，故行X线尿流动力学检查，结果示：低平间断尿流率曲线，最大尿流率降低，残余尿量约150 mL。排除前列腺肥大、尿路梗阻等导致的膀胱排空能力下降，进一步行泌尿系彩超、CT尿路造影，结果示：双肾、输尿管、膀胱及前列腺未见明显异常；双侧肾盂、肾盏充盈良好，未见明显扩张，双侧输尿管断续显影，膀胱充盈良好。根据药敏结果予“亚胺培南/西司他丁针0.5 g，8 h/次，静脉滴注”治疗23 d，尿路刺激征消失、体温正常，血培养多次提示无细菌生长，停静脉抗感染治疗，院外予“呋喃妥因片100 mg，1次/d”“复方磺胺甲噁唑片200 mg，1次/d”，两种抗生素轮流口服，每7 d更换1次，持续3个月。同时，训练、指导患者每隔2～4 h定时排尿1次并予抗氧化(α-硫辛酸)、营养神经(甲钴胺片)等治疗。

随访转归：出院1个月内每半个月复查血尿常规、肝肾功能，之后每月复查1次上述指标，结果均正常。随访3 a，无复发。

1.4最终诊断①2型糖尿病并周围神经病变、自主神经病变(神经源性膀胱)；②糖尿病合并复发性尿路感染。

2 讨论

尿路感染是指各种病原体在尿路中生长、繁殖引起的炎症性疾病，根据发生部位，分为上尿路感染和下尿路感染，根据有无尿路结构或功能的异常分为复杂性和非复杂性尿路感染[3]。复杂性尿路感染多见于泌尿系解剖和(或)结构异常、基础肾脏病变和全身性病变致机体抵抗力降低的个体[4]，如有长期糖尿病病史者；男性尿路感染常与结石、前列腺肥大、尿路梗阻等导致的膀胱排空能力减退有关，亦多为复杂性尿路感染[3]。此外，根据尿路感染发生的次数，将6个月内发作≥2次或1 a内发作≥3次称为复发性尿路感染[5]。本病例的病史特点为中年男性，糖尿病并神经源性膀胱，尿路感染反复发作。

糖尿病患者较非糖尿病患者更易合并尿路感染，且多为反复感染，可能原因如下：①高血糖使中性粒细胞游走、吞噬、杀菌的能力降低，细胞免疫等多种防御功能缺陷，故无法有效杀灭细菌。②尿路细胞活素减少，细菌对尿路上皮细胞黏附力增加。③血糖控制不佳时，尿中含大量葡萄糖，给细菌生长繁殖提供可乘之机。④糖尿病并神经源性膀胱致膀胱排尿功能下降，细菌易经尿道上行至膀胱，甚至输尿管和肾盂，导致反复感染[3]。此外，有研究[6]表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂造成尿路感染不良事件的发生率高于其他降糖药，故服用此类药物的糖尿病患者更应警惕并发尿路感染，定期随访。

多次尿培养提示无细菌生长可能与长时间抗感染治疗有关。因长期糖尿病病史且合并神经源性膀胱，诊断为复杂性尿路感染；多次出现症状缓解停药后发作，诊断为复发性尿路感染。结合病史和检查结果分析，该患者尿路感染初期仅为复杂性尿路感染，后病原菌经逆行感染途径引起上尿路感染，并反复迁延，从而演变成复发性尿路感染。因此，治疗可从复杂性尿路感染和复发性尿路感染两方面入手。

就复杂性尿路感染的治疗而言，抗菌药物经验性选择需视临床反应、细菌培养和药敏试验结果及时修正。其治疗需注意以下几点：口服抗生素对由超广谱β内酰胺酶导致的菌血症性复杂性尿路感染一般无效；大部分菌属对呋喃妥因仍敏感；出现严重感染或菌血症时，考虑静脉应用抗生素，推荐氨基糖苷类药物(阿莫西林酌情加减)，或者二代/三代头孢或广谱青霉素(氨基糖苷类药物酌情加减)，疗程7～14 d，视疾病治疗效果可延长至21 d[7]；门诊患者可应用庆大霉素或厄他培南，1次/d，但应密切关注肾毒性，监测肾功以便及时调整剂量[4]。

就复发性尿路感染的治疗而言，欧洲泌尿外科学会(EAU)指南[7]推荐长时程低剂量抑菌疗法，抗菌药物定期交替使用，如在治疗过程中发现另一种细菌感染，则应参照药敏结果重新选择抗菌药并继续长时程低剂量抑菌治疗[3]。用药可选方案包括：“复方磺胺甲噁唑200～400 mg，1次/d”或“呋喃妥因50～100 mg，1次/d”或“氧氟沙星200 mg，1次/d”，每7～10 d更换药物一次，连用3～6个月[3]。妊娠期可选用“头孢氨苄125～250 mg，1次/d”或“头孢克洛250 mg，1次/d”口服[7]。当症状消失、尿菌阴性，且疗程结束后2周及6周复查尿菌培养仍为阴性则为治愈[3]。复方磺胺甲噁唑中的磺胺甲噁唑和甲氧苄啶具有协同抗菌活性，可减少耐药菌株的产生，加之价格低、活性强，故适用于尿路感染的长时程疗法[8]。呋喃妥因作用于细菌糖代谢并影响其繁殖和生存能力，机制不同于其他抗生素，很少产生交叉耐药性；且其在尿中浓度高，长期治疗过程中可持续保持有效抑菌浓度。需注意的是肾功能不全者禁用呋喃妥因[9]，故使用过程中要监测肾功能，以便及时调整剂量。综上，我们选用复方磺胺甲噁唑和呋喃妥因进行治疗。

除积极控制感染外，神经源性膀胱引起的排尿功能下降可导致尿路感染反复迁延，亦不容忽视。目前针对糖尿病神经源性膀胱治疗措施主要有：①控制血糖、营养神经、抗氧化等治疗促进支配膀胱尿道的神经功能恢复。②对轻度膀胱尿道功能障碍者进行膀胱行为训练，不论有无尿意均应每隔2～4 h定时排尿1次，可用Crede法压迫下腹部，协助将尿液排尽[10]。③对有大量残余尿及上尿路损伤、定时排尿效果欠佳者可配合间歇性清洁导尿或其他方式排空膀胱[11]。此外，针灸疗法因操作简单、痛苦小及经济等特点，可作为改善神经源性下尿路功能障碍的选择疗法[10]；另肠道膀胱扩大术、膀胱壁A型肉毒素注射术等可提高排尿效果，但远期疗效尚待进一步证实[11]。

综上所述，该患者的病情演变给临床诊疗以下提示：①合并尿路感染的糖尿病患者若并发神经源性膀胱等尿流动力学改变均应警惕复发性尿路感染，应针对药敏结果积极抗感染治疗并及时采用长时程低剂量抑菌疗法。同时，在此过程中密切随访，观察药物的疗效和副作用。②控制血糖、营养神经、抗氧化治疗是防治糖尿病神经源性膀胱的基础；改善尿流动力学、避免或减少残余尿量是防治糖尿病神经源性膀胱合并复发性尿路感染的重要举措。总之，糖尿病合并复发性尿路感染的治疗应遵循早诊断、重预防的原则。临床医生对该疾病认识的提高、以恢复或接近生理排尿为目标的新型药物的研发、治疗手段的不断改进对该类患者的预后和生活质量的保障均有重要意义。