临床药师对结肠癌并发肾功能不全患者接受卡培他滨治疗的药学监护

吴珊珊

(揭阳市人民医院药学部，广东 揭阳 522000)

近年来，随着人民生活水平的不断提高、饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，我国结直肠癌的发病率和病死率均呈升高趋势[1]，结肠癌发病率的升高情况尤为显著[2]，大多数患者被发现时已属于中晚期。对于晚期患者，需结合其状况，评估是否能接受高强度治疗而选择不同的化疗方案。结肠癌常用化疗方案中，一些药物的排泄受到肾功能状况的影响。因此，对于肾功能不全的患者而言，选择合适的药物和合适的剂量尤为重要，可减少药物的毒副作用。现回顾性分析临床药师对1例结肠癌并发重度肾功能不全患者接受卡培他滨化疗的药学监护，探讨临床药师参与药物治疗及为患者提供用药教育的方式方法。

1 病例资料

某61岁女性患者，身高153 cm，体质量55 kg，体表面积1.54 m2。因出现排稀状烂便，大便次数增多约6个月入院检查，经电子结肠镜、CT检查并结合病理检查结果，确诊为乙状结肠癌(腺癌)并肝多发转移。2016年3月31日，患者在全身麻醉下行腹腔镜下姑息性乙状结肠癌切除术，术后病理检查示乙状结肠腺癌Ⅱ级(溃疡型)。患者既往有“双肾多发结石”病史，2009年至今已行多次手术治疗；有高血压病史1年余，偶有胸闷不适，一直口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，1日1次，自述血压控制尚可；无药物食物过敏史，无烟酒嗜好史。

2 主要治疗过程

2016年4月25日，患者返院复查，血常规检查显示，白细胞计数(WBC)6.63×109/L，血红蛋白(HGB)87 g/L，血小板计数(PLT)190×109/L；肝功能检查显示，丙氨酸氨基转移酶(ALT)23 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)29 U/L，总胆红素(TBIL)4.4 μmol/L；肾功能检查显示，肌酐(Cr)196 μmol/L，经Cockcroft-Gault公式计算出肌酐清除率(Ccr)23.14 ml/min；肿瘤指标检查显示，癌胚抗原(CEA)58.65 ng/ml，糖蛋白抗原19-9(CA199)2 706 U/ml；磁共振检查提示，肝内多发结节/肿块影，符合转移瘤。患者体力活动状态(performance status，PS)评分为1分，经医师和药师共同讨论后于2016年5月19日起开始口服卡培他滨片化疗，1次1.5 g，1日2次(第1—14日)，3周为1个周期；同时，静脉滴注注射用还原型谷胱甘肽2.4 g，1日1次，以减轻化疗造成的肝肾损伤。临床药师对患者进行全程药学监护，在用药期间患者未出现用药相关的严重不良反应，共化疗3个周期。但患者用药后疗效不佳，拒绝更改方案，最后病情进展自动出院。

3 治疗方案分析及药学监护

3.1 化疗方案的优化

患者“乙状结肠癌术后并肝多发转移(Ⅳ期)”的诊断明确，PS评分为1分，考虑到患者肾功能不全，不适宜选用较高强度的化疗方案。2016年美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)《结肠癌临床实践指南》[3](以下简称《NCCN指南》)指出，不适宜高强度治疗的晚期患者，初始治疗可选择氟尿嘧啶/亚叶酸钙±贝伐珠单抗，或卡培他滨±贝伐珠单抗，或西妥昔单抗[仅鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)/成神经细胞瘤鼠肉瘤癌基因(neuroblastoma ras viral oncogene homolog，NRAS)野生型]，或帕尼单抗(仅KRAS/NRAS野生型)。该患者未进行基因检测，且其经济条件一般，无法负担靶向药物贝伐珠单抗等的费用，故临床医师采用卡培他滨片1.5 g，1日2次的化疗方案。临床药师审核医嘱时，发现患者有卡培他滨片的用药禁忌证，药品说明书明确提出，该药禁用于严重肾损伤患者(Ccr<30 ml/min)，而该患者的Ccr为23.14 ml/min。经临床药师提醒，医师予以暂缓化疗，并与药师探讨方案的制订。临床药师从药动学方面考虑，建议选用氟尿嘧啶化疗。氟尿嘧啶主要经肝脏代谢[4]，分解为二氧化碳经呼吸道排出体外，约15%的氟尿嘧啶在给药1 h内经肾脏以原型药排出体外，因此，该药在肾功能不全时不需调整剂量。而卡培他滨及其代谢产物大部分(95.5%)从尿液排泄，极少(2.6%)从粪便排泄，严重肾损伤患者使用卡培他滨后有较高的Ⅲ、Ⅳ级不良事件发生率和较低的治疗耐受性[5-6]，因此，重度肾功能不全患者禁用卡培他滨。临床医师采纳了建议，并请教外院教授，外院教授也建议使用氟尿嘧啶静脉化疗。但该方案持续时间较长，患者及其家属商议后拒绝静脉用药，要求口服卡培他滨化疗。

针对重度肾功能不全的患者应用卡培他滨是否可以获益，临床药师再次查阅资料。一项关于卡培他滨在严重肾损伤(肾小球滤过率<30 ml/min)和终末期肾病血液透析患者中的回顾性研究结果显示，12例严重肾损害患者在5年内接受了卡培他滨治疗，无进展生存期为5～26个月的患者超过40%，大多数患者出现Ⅰ—Ⅱ级不良事件的常规毒性，仅1例患者发生Ⅲ级腹泻、1例患者在应用卡培他滨治疗时死亡；卡培他滨开始剂量>1 000 mg/m2的患者更常因为发生不良事件而减少剂量[7]。该研究建议在密切监测临床症状和检验数据的条件下，中重度肾功能不全的患者(包括血液透析患者)以卡培他滨50%～80%的起始剂量给药。经权衡利弊，患者最后应用卡培他滨化疗。《NCCN指南》指出，卡培他滨的给药剂量为1 250 mg/m2，1日2次，每3周的第1—14日用药。该药的说明书提到，对于中度肾功能不全患者可以减为标准剂量的75%(从1 250 mg/m2，1日2次减为950 mg/m2，1日2次)。考虑到患者为单药化疗，暂按中度肾功能不全的剂量给药。该患者体表面积1.54 m2，故给予卡培他滨片1.5 g，口服，1日2次。

3.2 对肾功能的监护

患者有双肾多发结石病史，由于已行多次手术，经医师评估后并不适宜再次行手术改善肾功能。近年来，有研究结果显示，氧自由基产生介导细胞毒性和脂质过氧化损伤是梗阻导致肾脏组织细胞损伤的重要因素，而还原型谷胱甘肽在细胞内能清除有害的过氧化物代谢产物，阻断脂质过氧化连锁反应，从而起到保护细胞膜结构和功能完整的作用，可以减少梗阻性肾病患者肾脏的氧化应激性损伤，有助于肾小球和肾小管功能的恢复，故有专家推荐该药可用于改善肾功能[8-9]。同时，该药的说明书提到其可以减轻化疗造成的损伤而不影响疗效，可有效防治化疗相关性肝损伤[10]。故临床药师建议在化疗期间可给予还原型谷胱甘肽减轻毒副作用。临床医师采纳了建议，在化疗期间联合应用注射用还原型谷胱甘肽2.4 g，静脉滴注，1日1次。

3.3 药品不良反应监测

卡培他滨的不良反应有消化道反应、手足综合征、色素沉着、骨髓抑制、急性心脏毒性、肝损伤及视力障碍等[11]，其中最常见的为腹泻、手足综合征及口腔炎。由于该患者重度肾功能不全，极有可能出现严重的不良反应或肾功能进一步恶化，用药监测需更频繁。治疗初期需每周复查1次血常规及肝肾功能，并密切关注是否有腹泻、恶心呕吐等胃肠道不适和手掌-足底红肿疼痛等手足综合征症状，如果患者出现Ⅱ—Ⅳ级不良事件，应暂时停药并密切观察，随后进行剂量调整。

3.4 患者用药教育

口服抗肿瘤药有利于提高患者的生活质量，减少入院时间，节约医疗资源，但也带来了一些问题，对患者的自身要求更高[12]。包括患者自身的依从性、自我监测能力及对化疗药暴露的危险性认识等，如处理不当，可导致严重的不良反应，甚至死亡。国际药师专家组对口服化疗药的安全管理制订了标准化操作流程[13]，临床药师结合此流程对患者进行用药教育，包括服药注意事项、药物的贮存及对不良反应的认识：药物需在餐后30 min内服用，1日服用2次，1次3片；为了防止化疗药暴露，不应将药物与食物存放在相同地方、不随意丢弃，患者的衣服和床单应与其他物品分开清洗等；注意手脚是否出现脱皮、红肿及疼痛等现象，可通过穿柔软的鞋子、手脚涂抹润肤霜、避免摩擦硬物、忌食辣和忌太阳下曝晒等措施减少手足综合征的发生；出现用药错误、白细胞计数降低、腹泻(1日>3次)及发热等情况时，应立即与主管医师联系。

3.5 对患者的随访

该患者化疗后未出现明显的不良反应，2016年6年11日再次返院复诊，复查血清Cr为222 μmol/L，CEA为337.20 ng/ml，CA199为12 711.00 U/ml。患者的肾功能未见恶化，但其肿瘤指标CEA和CA199较前明显升高。主管医师与患者充分沟通后，患者考虑身体暂无不适，要求暂缓检查，继续口服卡培他滨化疗，于2016年6月16日和2016年7月12日继续第2、3个疗程的化疗。2016年8月15日，患者因腹痛、腹胀伴呕吐返院治疗，CT检查显示腹腔转移，肝转移瘤较前增大，病情进展，患者自动出院。

综上所述，严重肾功能不全患者进行化疗时，由于临床试验的入选标准通常将该类患者排除在外，或者仅包括非常有限的数量，故缺乏临床试验资料，医师往往面临有限的药物选择。卡培他滨单药治疗老年晚期结肠癌患者有较高的肿瘤控制率[14-15]，但该例患者有卡培他滨的用药禁忌证。临床药师经查阅相关资料，为患者优化了治疗方案，患者用药过程中未出现药物相关的严重不良反应。但是化疗后患者肿瘤指标较前升高，可惜其拒绝进一步检查以明确是否需要更换治疗方案，其病情进展可能为对卡培他滨耐药。该类患者的治疗过程中存在更大风险，对其进行药学监护显得更为重要。结合该案例可见，肾功能不全患者应尽量避免选择可损伤肾功能的药物，必须根据患者的Ccr进行剂量调整，注意减轻药物的系统毒性，并针对药物的毒性进行预防，避免可加重肾损伤的危险因素；用药过程中，需对患者进行密切的监护，避免严重的不良反应发生；在教育患者正确使用药物的同时，需让其了解常见不良反应的症状，提高其自我监护能力；并随访患者化疗后的疗效及不良反应，发现异常需及时调整方案，做好相应的处理。

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